四、诊断
准确的术前诊断，有助于鉴别癌栓与血栓，可为外科医师评估患者的病情和制订合适的治疗方案提供依据。
（一）血清学检查
原发性甲状腺癌患者体内甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平升高，促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高，高Tg水平对DTC远处转移具有预测价值，刺激性Tg界值点为52.75 ng/ml时，其预测远处转移的灵敏度和特异度分别为78.90%和91.70%。但对于鉴别是否存在癌栓并无价值。
（二）超声
1.灰阶超声和彩超
超声被公认为甲状腺疾病的首选检查方式。目前认为，超声对甲状腺结节的检出率为20%～76%，对甲状腺癌合并癌栓的检出率尚没有详细的统计数据。Kobayashi等整理了在其诊疗中心的7754例行甲状腺手术的患者，其中5507例为甲状腺癌，其中9例合并癌栓，术前超声检出7例，2例未检出或判断错误（在术中发现为假阴性）；另有4例被误检（假阳性）。
超声能对静脉产生清晰的声窗，能有效描绘颈部大静脉的肿瘤侵犯，对颈静脉栓子具有高度敏感性，但对于甲状腺静脉探及敏感性有限，操作者可能将甲状腺静脉内癌栓误判为淋巴结转移，从而造成假阴性；也可能由于血栓与癌栓的鉴别困难，造成假阳性。医师应当重视术前超声检出癌栓的重要性，即使术前通过细针穿刺进行细胞学检查不提示恶性，但通过超声发现癌栓就强烈提示病灶恶性可能，这对于评估疾病程度和预后、选择治疗手段都极为重要。
颈静脉内癌栓在超声下一般表现为低回声，阻塞段静脉直径扩张，癌栓与静脉管壁分界不清且管壁中断（见图5-5）。彩超显示静脉血管内血流信号紊乱或阻断，栓子内可见点状或线状血流信号（见图5-6）。
图5-5 颈静脉内癌栓在超声下一般表现为低回声，阻塞段静脉直径扩张，癌栓与静脉管壁分界不清且管壁中断（箭头所示为癌栓）
图5-6 彩超显示静脉血管内血流信号紊乱或阻断，栓子内可见点状或线状血流信号（箭头所示为癌栓）
2.超声弹性成像
目前，超声弹性成像（ultrasonic elastography）技术也逐渐应用于甲状腺癌的诊断，原理是通过检测外力作用下病灶的形变程度来间接反映组织的硬度，根据不同组织的不同弹性系数对病灶组织硬度进行数据量化，由此判断良恶性。尤其针对甲状腺微小癌的检出有较高特异度。宋琳琳等回顾性分析了经术后病理确认的246个甲状腺微小结节，术前超声弹性成像诊断甲状腺微小癌的敏感度、特异度、阴性预测值、阳性预测值分别为86.4%、60.9%、63.6%、85.0%，其中特异度和阳性预测值高于超声成像TI-RADS分类以及两者的联合。目前尚没有文献报道运用超声弹性成像对甲状腺癌栓进行检测，未来可以就此方面展开进一步研究。
3.超声造影
超声造影（contrast-enhanced ultrasonography）越来越多地被应用于各类肿瘤癌栓的鉴别，尤其是肝癌导致的门静脉癌栓（PVTT）和血栓的鉴别。在甲状腺领域，通过超声造影来诊断肿瘤在颈部淋巴结和远处的转移。有研究报道，肿瘤颈部淋巴结转移在超声造影下表现为：向心性且非同步灌注及增强、灌注缺损、边缘环形增强（图5-7）。其原理是通过向肘窝静脉注射微泡造影剂，增强血液的回声反射率，实时反映脏器及肿瘤的循环灌注变化。造影剂一般选用六氟化硫微泡（SonoVue），因其直径小于滋养血管，可进入到全身循环，并通过肺循环时经呼吸道排出。利用超声造影需要分析以下三方面数据。
图5-7 肿瘤颈部淋巴结转移灰阶超声（A）与超声造影14s后（B）对比
（1）增强模式：造影剂进入结节的快慢及方式、造影剂分布的均匀性及消退快慢等。恶性结节超声造影时，造影剂进入快，呈环状或不均匀高增强，而良性结节一般呈均匀低增强。
（2）时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve，TIC）：可提供时间、达峰时间、峰值强度和最大灌注强度等众多定量指标，可对病灶血流灌注状态进行定量分析。
（3）超声造影参数成像：通过对取样图像中所有像素对应的造影剂时间强度参数进行彩色编码，能够得到占位性病变及其周边组织各个点的直观立体参数彩图。有研究表明，恶性肿瘤各参数成像图呈五彩斑斓状，而良性结节参数成像图色彩较单一。
目前认为，癌栓在超声造影中呈现：原发病灶与癌栓的均匀性或不均匀性同步增强，增强程度高于周围组织，而血栓则未见明显造影剂填充（图5-7）。杨蕾等报道的1例病例中，在术前注射超声造影剂SonoVue后，颈静脉内栓子与甲状腺肿物得到同步强化，术后病理证实颈内静脉内栓子为甲状腺癌合并癌栓。
（三）CT及增强CT(https://www.daowen.com)
对于甲状腺癌的颈部原发病灶，CT能够清晰显示解剖层次及结构，而且增强CT能早期发现周围器官侵犯，如喉、气管、食管及血管侵犯。增强CT对分化型甲状腺癌的表现有特殊意义，在影像学中表现为不均匀强化、岛状强化结节、钙化、强化环不完整或无强化环、邻近器官受侵犯。
韩志江等总结归纳出了常见的甲状腺恶性肿瘤CT征象，如乳头状甲状腺癌的四大主征：形态不规则、咬饼征、增强后模糊或范围缩小、微钙化/簇状钙化。滤泡状甲状腺癌的四大主征：形态规则、低强化、星芒状瘢痕/坏死、环状钙化。甲状腺髓样癌的四大主征：低强化、钙化、形态规则、甲状腺中上极。甲状腺未分化癌的四大主征：形态不规则、坏死明显且边缘模糊、向气管食管沟延伸、钙化。甲状腺淋巴瘤的四大主征：形态不规则、密度均匀、轻度均匀强化、气管食管沟延伸。甲状腺转移瘤的四大主征：形态不规则或边界不清晰、气管食管沟延伸、坏死边界模糊、合并多发淋巴结增大。
对纵隔大血管的检查较超声更为敏感。由于纵隔内大静脉解剖位置特殊，可能被骨结构或肺实质遮蔽，超声检出敏感度低。而CT多层次断层扫描完成3D血管重建，有助于定义肿块位置、范围，完成纵隔MVA的评估。但栓子在CT中一般表现为低密度影，缺乏特异性，不能鉴别癌栓和血栓。运用增强CT可以进一步准确评估癌栓，癌栓在增强CT中的典型图像包括：光滑缺损、外部压迫、血管壁强化伴扩张、大血管内部低密度充盈缺损和相邻软组织肿胀。须特别注意“环征”（ring sign）现象（图5-8），环征提示：癌栓尚未大面积侵犯周围血管内膜，允许医师进行单纯癌栓切除术式。增强CT的不足在于无法鉴别栓子的性质。
图5-8 环征提示癌栓尚未大面积侵犯周围血管内膜
（四）MRI
MRI对癌栓诊断的敏感度较高，评估价值与CT相仿，无须射线暴露及后期三维重建，同时无须碘对比剂可避免碘过敏及碘对甲状腺癌治疗的影响。MRI能够发现肿瘤细胞的颅骨转移，并且显示血管浸润。癌栓在MRI中表现为异质增强信号，T1加权像呈现等信号/稍低信号，T2加权像呈现等信号/稍高信号，并且T2相中癌栓信号与原发灶相仿，以甲状腺未分化癌最为常见。但MRI亦存在耐受性差、价格昂贵、适应证窄等缺陷。
（五）131I全身扫描（131I-WBS）或SPECT/CT、18F-FDG PET/CT
1311-WBS（见图5-9A）和18F-FDG PET/CT是应用最广泛并且能够协助明确栓子性质的检查手段。但两者的显像机制不同，131I-WBS适用于分化型甲状腺癌，肿瘤细胞具有摄取碘的能力，通过肿瘤细胞摄取并聚集放射性碘而显示病灶；18F-FDG PET/CT则利用癌细胞葡萄糖代谢活跃的生物学特性，高度摄取18F标记的葡萄糖类似物氟代脱氧葡萄糖（flurodeoxyglucose，FDG）后并在细胞蓄积，显示为浓聚灶，可发现转移灶和癌栓。通过合理选择这两种方法进行检测，有助于区分癌栓与普通血栓或血栓性静脉炎。SPECT/CT（见图5-9B）或18F-FDG PET/CT是结合了代谢和解剖学特征的融合图像，具有更高的敏感度、分辨率和定位的准确率，被越来越多地报道用于各类癌栓和局部远处转移的术前诊断。
但也有报道指出，FDG-PET和1311-WBS仍存在一定程度的假阳性可能。Chen等报道的1例FDG-PET/CT及131I-WBS提示阳性患者，栓子经术后病理证实为血栓，而非癌栓。同样，131I-WBS也可以出现假阴性的情况。图5-10示1例甲状腺低分化乳头状癌伴肝脏转移患者，术前131I全身扫描未提示转移病灶，后通过增强CT和超声造影发现远处转移，形成对比的是普通超声没有发现肝脏转移结节。推测假阳性的产生与静脉血栓引起的炎症反应有关。炎症细胞同样可以摄取FDG，造成聚集。因此，为提高检查的灵敏性和特异性，建议联合增强CT、超声造影、MRI等多种影像学检查来增加诊断的准确率。
图5-9 131I-WBS（A）和SPECT/CT（B）能够协助明确栓子（箭头所示）的性质
镓67闪烁成像（Gallium-67 scintigraphy）已被成功用于一例未分化甲状腺癌合并癌栓的诊断。
（六）基因检测
（1）BRAF基因：基因突变类型多为第15位外显子第1799位核苷酸T→A，即第600位密码子的转换（V600E），诱导产生侵袭性乳头状甲状腺癌，造成侵袭性行为表现。
（2）RET基因：已有报道认为具有RET/PTC重排的乳头状甲状腺癌患者局部病灶易出现甲状腺外的侵犯。重排中最常见的是RET/PTC1以及RET/PTC3，其中RET/PTC3多见于变异型乳头状甲状腺癌。
图5-10 1311-WBS和PET/CT未见转移灶，增强CT和超声造影见转移灶（箭头所示）
（3）RAS基因：最常见N-RAS及H-RAS第61位密码子突变，更多的是肿瘤细胞早期分化，与侵袭性相关较少。
（4）PAX8/PPARγ融合基因：是目前研究发现的甲状腺滤泡癌最重要的易感基因，该融合基因可增加癌肿经血管浸润转移的机会。
（5）P53抑癌基因：P53是甲状腺未分化癌和低分化甲状腺癌发病机制中的关键基因，检测到P53突变常常提示疾病预后较差。也有研究发现，在伴有RET/PTC重排的乳头状甲状腺癌患者中，P53蛋白表达更加常见，并且显著影响癌肿的腺外浸润。
此外，部分未分化甲状腺癌的肿瘤侵袭行为与频繁的TERT启动子突变、CTNBI、PTEN（PIK3CA/AKT/mTOR通路的关键效应物）、ALK、NIS、ATM、γ-H2AX等基因都可能存在关联。