九、治疗
脂代谢异常的治疗，首先应根据血胆固醇和三酰甘油水平进行初步临床分类和临床评估，根据有无CHD等粥样硬化性疾病分别采取一级和二级预防措施。一级预防又称原发性预防，是对脂代谢异常、动脉粥样硬化发生和发展的防治。二级预防又称继发性预防，是对已患冠心病的患者，积极采用动脉粥样硬化的干预措施。
2013年IAS指南提出LDL-C优化水平如下。
一级预防：LDL-C＜2.6 mmol/L或非HDL-C＜130 mg/dL。
二级预防：LDL-C＜1.8 mmol/L或非HDL-C＜2.6 mmol/L
脂代谢异常的治疗原则以改变生活方式，结合降脂药物治疗（见表7-10）。
表7-10 IAS对不同风险水平人群降胆固醇治疗的建议
注：a.低ASCVD 风险患者采纳各国家对公众健康的一般建议。这些建议应符合IAS生活方式干预的建议。b.MLT＝强化生活方式干预。c.CLD＝降胆固醇药物，通常为他汀类药物。d.降胆固醇药物疗法仅应用于高致动脉粥样硬化性胆固醇水平的患者。e.对该风险级别普遍推荐他汀类药物治疗，但很多国家因费用考虑而未必接受。如果使用药物，剂量应足以达到致动脉粥样硬化胆固醇的优化水平。f.该风险级别应采用降胆固醇药物治疗。剂量应足以达到致动脉粥样硬化胆固醇的优化水平。
（一）生活方式干预
生活方式干预的主要目的是降低LDL-C和非HDL-C，其次是减少其他危险因素：包括健康饮食的健康生活方式是预防和治疗ASCVD的基石。全球范围推荐的很多健康食谱都具有心脏保护作用；它们能降低LDL-C并改善其他已知危险因素和新危险因素。
保持合适的体重，降低过高的血脂，调节不健康的饮食结构，纠正引起脂质代谢异常的各种因素。
1.纠正诱因及伴随的相关危险因素，如治疗高血压病，控制糖尿病等。
2.中等强度运动锻炼，每日消耗200 K热能，如打太极拳、慢跑等。
3.控制体重，改变不良生活习惯，如戒烟、减少饮酒等。
4.尽量避免使用对血脂有不利影响的药物，在降压药物治疗中注意噻嗪类利尿药可能增高TC与LDL-C或TG，β受体拮抗药可能增高TG和降低HDL-C。钙拮抗剂和ACEI对血脂影响少。IAS专家组对一级预防提出以下生活方式建议。
升高LDL的脂类：将饱和脂肪酸的摄取量减少到小于总卡路里的7%，至少应小于10%。将反式脂肪酸酸的摄取量减少到小于总卡路里的1%，饮食胆固醇的摄取量减少到小于200 mg/d。
其他饮食因素：维持较高的水果、蔬菜和纤维摄取量。用富含纤维的碳水化合物（全谷类为主）或单不饱和/多元不饱和脂肪酸代替过多的饱和脂肪酸、使用一定量富含n-3脂肪酸的鱼类。其他具有心脏保护功能的食物包括坚果、种子和植物油。多吃低钠高钾食物。钠摄入量每日应＜2 g，高风险患者钠的摄入量应＜1.5 g、对于饮酒的人，建议男性每日饮酒不要超过2份（1份相当于14 g乙醇），女性不要超过1份。可考虑摄入植物固醇（2 g/d）和可溶性/黏性纤维（10～25 g/d）作为辅助饮食，进一步减低LDL-C水平。
体力活动：争取每日进行30 min左右中等强度的体力活动。有氧运动占40%～75%，每周5～7日，每日30～60 min，如慢跑、太极等适合老年人的运动。
（二）药物治疗
1.调脂药物的作用机制
（1）调整血脂代谢：①阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，并促进其从随粪便排出。②抑制胆固醇的体内合成或促进胆固醇的转化。③促进细胞膜上LDL受体表达，加速脂蛋白分解。④激活脂蛋白代谢酶类，促进三酰甘油的水解。⑤阻止其他脂质的体内合成或促进其他脂质的代谢。
（2）其他作用：改善内皮细胞功能、抗炎、抗凝、稳定动脉粥样硬化斑块，防止斑块破裂，防治冠心病。
2.调脂药的种类
以其化学结构特点，结合调脂功能可分为：①他汀类；②纤维酸衍生物（贝特类）；③烟酸及衍生物；④胆酸螯合剂；⑤抗氧化剂（普罗布考）；⑥海鱼油（ε-3脂肪酸）等。
以调脂的功能可分为：①主降总胆固醇；②主降总胆固醇兼三酰甘油；③主降三酰甘油兼总胆固醇；④主降三酰甘油，见表7-11。
（1）他汀类：他汀类为HMG-CoA还原酶抑制剂（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）。适用于除纯合子家族性高胆固醇血症外的任何类型高胆固醇血症。此类药是调脂治疗的一项重要进展，自1987年第一个他汀药物即洛伐他汀（lovastatin）被批准用于治疗高脂血症以来，目前发展最快，疗效最好、副作用又少，为调脂治疗首选药。该类药抑制细胞内HMG-CoA还原酶活性，造成细胞内游离胆固醇减少，并通过反馈性上调细胞表面LDL受体的表达，因而使细胞LDL受体数目增多及活性增强，加速LDL-C的分解代谢，最终使血胆固醇水平降低。用药后血总胆固醇可下降30%～40%，LDL-C下降25%～50%，三酰甘油中度降低，HDL-C轻度升高。大规模的北欧辛伐他汀生存研究（4S），显示用药后总病死率及冠状动脉事件的发生率明显降低。降脂作用与剂量平行。副作用较少，有头痛，腹胀、腹泻、便秘、恶心等。少见肌炎、肝损害，与贝特类及烟酸合用时更易发生。可较安全地应用于老年人，特别是不能耐受胆酸结合剂的老年人可选用此类药。此类药物有：匹伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀。
IAS指南提出了他汀的获益人群，扩大了他汀的使用范围。
①临床确诊ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病），包括冠心病、缺血性卒中和动脉粥样硬化性外周血管疾病。
②原发性LDL-C≥190 mg/dL（4.92 mmol/L）。
③ 40～75岁糖尿病患者且LDL-C为70～189 mg/dL（ 1.8～4.92 mmol/L）。
④无冠心病和糖尿病，但10年心血管事件风险≥7.5%且LDL-C为70～189 mg/dL（1.8～4.92 mmol/L）的40～75岁患者。
具体用药：①洛伐他汀（lovastatin），20～40 mg，每晚1次顿服；血脂康0.6，早晚各1次。②辛伐他汀（simvastatin），10～40 mg，每晚1次顿服。③普伐他汀（pravastatin），10～40 mg，每晚1次顿服。④氟伐他汀（fluvastatin），40～80 mg，或氟伐他汀缓释片80 mg，每晚1次顿服。⑤阿托伐他汀（atorvastatin），10～80 mg，每晚1次顿服。⑥瑞舒伐他汀（rosuvastatin），10～20 mg，每晚1次顿服。⑦匹伐他汀（pitavastatin），2～4 mg，每晚1次顿服。
他汀类调脂治疗的注意事项：①根据不同对象进行危险评估，设定起止要求、治疗目标值。②按降脂强度和安全性合理选用药物及剂量。③标或降低30%～40% LDLC值。④单用他汀或他汀与其他调脂药合用。⑤用药前检查肌酶和肝酶，观察肌肉症状。
表7-11 常用调脂药分类及简介
（2）纤维酸衍生物（贝特类-fbrates）：此类药可抑制肝合成三酰甘油和VLDL，并通过刺激脂蛋白脂酶（LpL）活性，促进三酰甘油和VLDL的分解。贝特类用于各种血脂质异常，但降低三酰甘油更为显著，因此对高三酰甘油症为首选，对Ⅲ型高脂蛋白血症特别有效。①吉非贝齐（gemfibrozi，诺衡）。适用于除Ⅰ型高脂蛋白血症及纯合子家族性高胆固醇血症以外的任何类型血脂异常。可降低三酰甘油50%，总胆固醇19.6%，LDL-C 26%，VLDL-C 63%和升高HDL-C，冠心病发病率降低50%，心血管意外发生率降低34%。常用剂量为600 mg，每日2次，副作用有上腹部不适、肌痛、腹泻、一过性肝酶学及尿素氮肌酐改变，贫血、白细胞减少。本药可增强华法林的抗凝作用。②苯扎贝特（benzafibrate，必降脂）其作用、副作用及对血脂的影响近似于吉非贝齐。由于此药可改善糖耐量，特别适用于糖尿病和糖耐量异常者。此药还可影响高三酰甘油血症患者的纤维蛋白原和血小板，而吉非贝齐无此特性。剂量为200 mg，每日2次，以后可减到每日1次。副作用有肌炎、肾衰竭、脱发和性欲减退。可增强华法林的作用。③非诺贝特（fenofibrate，lipanthyl-力平脂）为新型降脂药，其特点是降低LDL-C和总胆固醇的疗效优于吉非贝齐，并可使血浆纤维蛋白原和尿酸浓度降低。适用于除Ⅰ型高脂蛋白血症及纯合子家族性高胆固醇血症以外的任何类型血脂异常。对高三酰甘油血症及对以TG增高为主的混合性血脂异常更有效。常用剂量为100 mg，每日2～3次。副作用轻，少数有一过性谷丙氨基转移酶升高，停药后可恢复。肝肾功能不良者、孕妇、授乳及可能生育的妇女忌用。
（3）烟酸（nicotinic acid）及其衍生物：适用于除纯合子家族性高胆固醇血症及Ⅰ型高脂蛋白血症外的任何类型血脂异常。
烟酸是B族维生素，大剂量时有明显的调脂作用：调脂机制是抑制cAMP，使三酰甘油酶活性降低，抑制脂肪组织释放非酯化脂肪酸，肝合成及释放VLDL减少，VLDL是IDL及LDL的前体，因此血IDL及LDL也减少。并能在辅酶A（CoA）作用下与甘氨酸结合成烟尿酸，从而阻碍肝利用CoA合成胆固醇。用药后血清总胆固醇下降10%，LDL-C下降25%～30%，三酰甘油下降26%，HDL-C增高15%～30%二烟酸也能降低Lp（a）的浓度，降脂所需剂量为1～2 g。每日2次。初始剂量宜小（100 mg，每日2次，进餐时服用，以避免胃肠道不适），然后再逐渐增加剂量，直至血脂水平达到理想范围或出现副作用。副作用包括皮肤潮红、瘙痒、恶心、腹痛、腹泻、头痛、肝酶增高、糖耐量下降、血尿酸增高，特别是与降压药同用时易于诱发低血压。小剂量阿司匹林可减轻颌面潮红的副作用。
阿昔莫司（acipimox）又名氧甲吡嗪、乐脂平（olbetam），为人工合成的烟酸衍生物，口服后迅速吸收，半衰期为2 h。阿昔莫司的作用及应用范围与烟酸相似，但比烟酸有如下优点：它无初期效应，半衰期较长；抗脂肪分解作用时间长，效能强，无非酯化脂肪酸的反跳现象；能明显改善葡萄糖耐受量，适用于糖尿病患者；不引起尿酸代谢紊乱，可用于高尿酸血症者；用药后颜面潮红及皮肤瘙痒的发生率低。用药后TC降9.2%，TG降27.5%，HDL-C升高19.2%，TC-HDL-C/HDL-C比值降低14.9%。阿昔莫司用量为0.25 g，每日3次，饭后服用。
（4）胆酸螫合剂：适合于任何类型的高胆固醇血症，但除外纯合子家族性高胆固醇血症。(https://www.daowen.com)
胆酸螯合剂主要为树脂类（多是肠道不吸收的高分子阴离子碱性树脂），在肠道与胆汁酸结合成不可逆的多价螯合物，使胆酸随粪便排出量增加，阻断胆酸重吸收的肝肠循环。胆酸排出增加，从而促进肝细胞的胆酸合成，胆固醇是胆酸合成的原料，因此肝细胞内胆固醇消耗增加而储存量减少。并反馈刺激肝细胞膜合成LDL受体增加，活性增强，LDL受体更多地与血浆中LDL（LDL重量的45%是胆固醇）结合，并摄入肝细胞内进行代谢最终使血中LDL减少，因而血清LDL-C及TC水平降低，此外，从肠道吸收胆固醇需胆酸乳化作用，胆酸被树脂吸附随粪便排出，胆固醇的消化吸收量减少。服用树脂类药可使血总胆固醇降低20%～30%，LDL-C降低15%～30%，HDL-C有中度升高，TG稍有增加或无变化。
代表性药有以下两种：①考来烯胺（cholestyra mine）又名消胆胺；②考来替泊（cholestipol）又名降胆宁。考来烯胺每次服4～5 g，每日总量不超过20g。考来替泊每日10～20 g，分2次服用。两药均需从小剂量开始。药物的主要副作用是恶心、腹胀、便秘等胃肠道反应，因便秘常限制在老年人中应用胆酸螯合剂干扰地高辛、华法林、甲状腺素、抗生素及脂溶性维生素的吸收，故应在服用螯合剂前1 h或后4 h服用上述药物。用药时应从小剂量开始，逐渐增加剂量，合用软化大便药，保持适当水分摄入，以防肠梗阻。
（5）普罗布考（probucol，丙丁酚）：适用于治疗高胆固醇血症。此药属于抗氧化剂，抑制肝合成胆固醇，增加胆固醇从胆汁中排泄，促进LDL-C和HDL-C从血循环中清除：降低HD-C为其不利的作用，目前常作为二线药物：常用剂量：500 mg，每日2次、副作用：最严重的是使心电图Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室速：故不宜与延长Q-T间期的抗心律失常药物及排钾性利尿剂合用。用药前需除外低血钾症和低血镁症，治疗前和治疗中应复查心电图。其他较轻的副作用有：腹痛、腹胀、腹泻等胃肠道反应。
（6）海鱼油（ε-3脂肪酸）：海鱼油中主要含有大量的二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）不饱和脂肪酸。调脂的机制可能是抑制肝内脂质和脂蛋白的合成，促进脂质从粪便中排出。服用海鱼油可降低LDL-C和VLDL-C，从而降低三酰甘油40%、总胆固醇12%、TC/HDL-C比值17%，升高HDL-C5%。还能扩张冠状动脉，减少血栓形成及延缓动脉粥样硬化的进展。鱼油制剂分为天然型、酯型及游离脂肪酸型3种。国内生产的浓缩鱼油制剂主要如下：①酯型加有少量维生素E：多烯康1.8 g，每日3次。②天然型：脉乐康0.45～0.9 g，每日3次；鱼油烯康：1.0 g，每日3次。天然型一般无副作用，少数报道可抑制血小板聚集和使出血时间延长；酯型易致视力下降；游离型可发生胃肠道出血。
（7）泛硫乙胺（pantethine，潘特生）：是辅酶A的组成成分。能降低血浆TC及TG，抑制过氧化脂质及血小板聚集。常用剂量：100～200 mg，每日2次，优点是副作用少而轻。
（8）其他：①胆固醇吸收抑制剂—依折麦布：主要通过附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝中的转运，是的肝胆固醇储量降低从而增加血液中胆固醇的清除。其不增加胆汁分泌（如胆酸螯合剂），也不导致胆固醇在肝中的合成，10～20 mg，每日1次，一般与他汀或贝特类合用。②新型降LDL-C的药物—前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂—Evolocumab：它是一种单克隆抗体药物，皮下注射，禁止静脉注射或肌内注射，可在腹部、大腿及臂区域皮肤注射，该药物不应注射于娇嫩、擦伤、发红或硬结皮肤区域。推荐剂量为：140 mg每2周1次，或者420 mg每月1次，这两种剂量具有临床等效性。Evolocumab在临床试验中，相比安慰剂可使LDL-C水平显著降低55%～75%，相比降胆固醇药物（依折麦布、依替米贝）使LDL-C水平显著减低35%～45%，并大幅改善其他脂类参数。但它是否能减少心血管死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛入院、卒中或冠状动脉血运重建等符合主要终点事件的情况目前仍在研究中。③有降脂作用的其他药物，如橡胶种子油、亚油酸制品（血脂平、脉通）、藻酸双酯钠。④中草药：山楂制剂、绞股蓝片、首乌、决明子、蒲黄、田七、红花、降香、泽泻、虎杖、桑寄生、毛冬青、灵芝等，其调节血脂的机制、临床安全性和实际疗效尚待进一步验证。
3.调脂药物的应用原则
调脂药物的应用原则：①首先是根据脂代谢异常的类别进行选用，一般临床治疗可按高脂血症的简易分型，针对性地选择相应作用的药物；少数难治的脂代谢异常，需进一步作病因、基因分析等特殊分类治疗；②个体化，根据患者的年龄及血脂异常的程度、生活工作的方式、合并症、药物毒副作用等情况进行选用；③从小剂量开始，多数药物如贝特类等均需从小剂开始，逐渐加大；④联合用药，对疑难、复杂的混合性脂代谢异常，需联合不同作用的药物治疗，或联合用药减轻药物毒副作用；⑤注意药物的毒副作用，尤其是联合用药时需注意药物的交互作用，如贝特类与HMG-COA还原酶抑制剂合用时，肌病的发生率增高，偶见横纹肌溶解症；胆酸螯合剂影响地高辛、华法林、叶酸的吸收，而贝特类又增强华法林的抗凝作用；⑥长疗程，脂代谢异常的治疗常需长期的治疗；数月数年，甚至终身，才能达到治疗日的（见表7-12，表7-13，表7-14）。
表7-12 调脂药物选择与联用
表7-13 高、中和低强度他汀类药物疗法（专家审查的RCT中使用的）
表7-14 不同种类不同剂量的他汀类药物降LDL-C幅度
注：摘自美国食品药品管理局网（http：//www.fda.gov/Drugs/rDrugSafety/ucm256581），基于单个他汀类药物、非老年人疗效数据，他汀类药物非直接疗效比较数据；a.高强度；他汀类每日剂量降低LDL-C≥50%，中等强度；他汀类每日剂量降低LDL-C30%～50%，低强度；他汀类每日剂量降低LDL-C＜30%；b.血脂康1.2 g/d 可使LDL-C 降低28.5%。
脂代谢异常需长时期服用降脂药。老年人由于器官功能逐渐衰退，同一药物在不同个体或治疗中的不同阶段，其疗效及副作用都可能有相当大的差别。因此服药后1～3个月应复查血脂、肝肾功能。长年用药时，可于3～6个月复查1次。当血脂降至接近正常时，可适当减少剂量。
2013 ACC/AHA血脂管理指南（表7-15、表7-16）。
表7-15 对成人治疗血液胆固醇减少动脉粥样硬化心血管疾病风险的建议——他汀类药物治疗
续表
续表
表7-16 他汀类药物治疗
2015血脂异常老年人使用他汀中国专家共识（见表7-17）。
表7-17 老年人血脂异常调脂治疗的目标值［ mmol/L（mg/dL）］
注：非HDL-C＝TC-HDL-C；a.其他危险因素包括：年龄（男≥45岁，女≥55岁），吸烟、HDL-C＜1.04 mmol/L（40 mg/dL），BMI≥28 kg/m2、早发缺血性心血管病家族史
（三）血浆净化治疗
对家族性高胆固醇血症（FH）及其他口服药无效的脂代谢异常者，可用血浆净化疗法直接去除血浆中的异常脂质。
1.血浆交换法
用恒流泵吸出患者静脉血液，经连续血流血浆分离器，分离出血浆去胆固醇及纤维蛋白原，再将血浆与血中的细胞成分输回体内。治疗纯合子FH可使血清TC水平降低50%，黄色瘤消退，心绞痛缓解，寿命延长。优点：操作简单，方法安全，疗效确切。缺点：血中HDL同时丢失，费用昂贵。
2.选择性LDL去除法
包括肝素-琼脂糖球吸附法、LDL抗体-琼脂球吸附法、LDL抗体-琼脂糖亲和层析法、双膜过滤装置法及硫酸右旋糖酐吸附法等。双膜过滤装置法降TC明显，但遗憾也降HDL-C。硫酸右旋糖酐吸附法特异性高对内环境影响小为FH患者的首选方法。优点：操作简单，方法安全，疗效确切、缺点：费用昂贵。
（四）外科手术治疗
适于危及性命的难治性高胆固醇血症，尤其是纯合子家族性高胆固醇血症。用胆囊造瘘术、同肠旁路术、门-腔分流术及肝移植等手术治疗有一定疗效。费用昂贵。
（五）基因治疗
基因治疗是应用基因工程和细胞生物学技术，将正常基因转移到体内，以通过导入外源基因表达目的，补充缺失或失去正常功能的蛋白质，或者抑制体内某些基因过盛表达而达到治疗目的的方法。
临床现仅试验性治疗了极个别纯合子FH患者，主要是通过导入外源基因，提高B/E受体的活性以降低LDL-C。方法是先做部分肝切除，将分离的肝细胞用能表达正常B/E受体的病毒进行感染。经处理的肝细胞再回输给患者，可降低LDL-C17%。基因治疗是一个新兴的前沿学科，临床应用刚刚起步，对于脂代谢异常的防治具有广泛的前景。