妊娠期高血压疾病与弥散性血管内凝血
（一）概述
弥散性血管内凝血（DIC）是指在某些诱发因素作用下，微循环发生广泛的血小板凝集和纤维蛋白原沉积或血液凝固，使微循环内广泛而散在地发生微血管血栓形成，导致血小板和凝血因子大量被消耗，继发纤维蛋白溶解亢进，从而引起凝血功能障碍为主要特征的病理过程。子痫前期时由于全身小动脉痉挛性收缩，组织缺血缺氧，可导致身体主要器官和脏器的损害和衰竭，并可诱发DIC，增加了母婴病死率。
产科诱发弥散性血管内凝血（DIC）的因素多于其他临床学科，其主要原因是妊娠期血液中的凝血因子增加，血液凝固性亢进，具有DIC形成血液呈高凝状态的基础。加之具有外源性组织促凝因素，如胎盘、胎膜、羊水含有较多的凝血活酶，一旦发生并发症如子痫前期、胎盘早剥、胎死宫内、大量促凝物质进入血液循环则可诱发DIC。
尤其在子痫前期时，由于血管痉挛、内皮受损、组织缺血缺氧、血流缓慢、血黏度增高，胎盘缺血、绒毛变性坏死，绒毛血管梗死，组织破坏，破碎绒毛进入母体循环释放凝血物质，促进凝血过程。在内皮素和血栓素（TXA2）的作用下，血管收缩，血小板及纤维蛋白原可黏附于血管壁上，使纤维蛋白原、血小板及其他凝血因子消耗，血凝及纤溶系统功能变化，有类似DIC的血液改变，存在亚临床DIC过程。若子痫前期得不到及时诊治，病情进一步恶化，常常并发子痫、胎盘早剥、产后出血、休克，促使亚临床DIC转化为急性DIC。
（二）临床表现
1.存在引起产科DIC的基础疾病
如子痫前期、羊水栓塞、胎盘早剥、死胎、羊膜炎、产后出血、手术创伤（如剖宫产、人工剥离胎盘）等。
2.多发性出血倾向特征
皮肤大片瘀斑，注射部位出血，尤其是不明原因的生殖道出血，血量多而不凝。
3.静脉输液针易阻塞
静脉穿刺时血液进入针头内即凝固，有助于对DIC高凝期的早期诊断。
4.多发性微血管栓塞症状、体征
如皮肤、皮下、黏膜栓塞、坏死，早期出现肾、肺、脑、肝等组织器官的缺血坏死。随着病情发展出现脏器功能衰竭，表现为少尿、尿闭、低血压、呼吸困难、黄疸、腹痛、腹泻、腰背痛、神志改变、惊厥、瘫痪等。
（三）诊断
1.血小板＜100×109/L或进行性下降。
2.凝血酶原时间（PT）缩短或延长3 s以上或呈动态变化。延长见于纤维蛋白原缺乏，缩短见于高凝状态。
3.血浆纤维蛋白原＜1.5 g/L或进行性下降，见于DIC消耗性凝血阶段，正常值为2～4 g/L。
4.3P试验阳性或FDP＞20 mg/L，前者表示血管内有纤维蛋白形成和溶解，后者是体内纤溶亢进的标志。
5.部分凝血活酶时间（APTT）延长，较正常对照延长10 s以上有意义，见于凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ缺乏，凝血酶原和纤维蛋白原缺乏。
6.凝血酶时间（TT）大于对照组3 s有临床意义，TT延长提示血中肝素增多或类肝素抗凝物质存在，凝血因子Ⅱ减少，FDP抗凝活性增强。
7.D-二聚体（D-D）测定，DIC时，患者血浆D-D含量明显增高，它是确诊DIC的特异性指标，准确率达93%。D-D是区别DIC和原发性纤溶症的重要试验。
8.试管法凝血时间测定：在无实验室条件或紧急情况下，这是一种简单易行的方法，同时亦可作为使用肝素及调节肝素用量的客观指标之一。测定方法：抽静脉血4 mL放入玻璃试管内，倾斜静置于室温下观察，监测凝血时间应控制在20～30 min，若凝血时间＜6 min，表示高凝状态；＜12 min，表示肝素用量不足；＞30 min表示肝素应用过量，应予鱼精蛋白对抗，剂量与末次肝素剂量相同。
同时有上述3项以上指标异常者即可作出诊断。
（四）治疗
治疗原则应是标本兼顾，因果并治。
1.病因治疗
积极治疗子痫前期是防治DIC的关键。子痫前期并发DIC的治疗原则是解痉、降压、疏通微循环，在纠正凝血障碍的同时及时终止妊娠（以剖宫产为宜）。病因去除后，DIC多可迅速得到控制或改善子痫前期患者应常规检查血小板及凝血功能，以确定亚临床DIC的存在，给予及早治疗。对于血液浓缩，血容量减少的患者，给予扩容治疗。可用低分子右旋糖酐500 mL+肝素25～50 mg，再加25%硫酸镁30～40 mL，经静脉缓慢滴注6 h，1次/日，连用3～5 d。在终止妊娠前需停用肝素，以免发生产后出血。
2.抗凝及抗纤溶治疗
（1）抗凝药：抗凝药的作用在于防止血小板、凝血因子继续消耗，为恢复正常的血小板和凝血因子含量及凝血功能创造条件。(https://www.daowen.com)
常用的药物是肝素，为强有力的抗凝药，类似抗凝血酶，并对于凝血机制的各个环节均有抑制作用，能抑制血浆中凝血活素的活性而阻止凝血酶原转变为凝血酶，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白，但它对业已形成的血栓则不能溶化，在应用肝素前必须区分弥散性血管内凝血还是原发性纤溶症。
肝素应用的指征为：①血小板下降，出现出血点或瘀斑，伴有轻度休克症状；②血压降低；③血液呈高凝状态；④顽固性休克；⑤消耗性凝血病引起的出血不止。禁忌证为①有显著的出血倾向或潜在的出血者；②结核空洞出血、溃疡出血，有出血倾向的严重肝病或高血压脑病；③手术后短期内，或有巨大的出血灶或创面止血不理想；④弥散性血管内凝血已过渡到纤溶亢进的阶段。
肝素的用量和用法：一次量可按1 mg/kg体重计算（1 mg＝125 U）。静脉注射可立刻生效，但有效时间短，需持续静脉滴注或每4～6 h给药1次，以保持有效的抗凝水平。24 h用量可在200 mg左右，首次用肝素50 mg加葡萄糖液100 mL，静脉滴注后，可以100～200 mg加入5%葡萄糖液1000 mL缓慢滴注，维持24 h或采取间断滴注。子痫前期患者不宜过量输液，以间断给药为宜。肝素一般在4～6 h内排出，但在肾脏损害的病例其半衰期可延长。
疗效的观察：疗效判定的最简单的方法是进行血小板计数的动态观察，使凝血时间维持在15～30 min之内，若凝血时间过度延长则须延长用药间隔或减量停用。应用过程除定时测定凝血时间外，还必须进行严密的临床观察，尤其是已有严重出血或血小板显著低下的患者，更须注意其出血情况是否有所改善。
目前，低分子肝素（LMWH）在临床上的应用日益受到重视。应用肝素酶、亚硝酸或高碘酸等对普通肝素分子进行裂解，成为分子量10 000以下的低分子量片段，即为LWMH，它仍含AT-Ⅲ的结合位点。由于列解的方式不同，所产生的LMWH常呈不均一性。
LWMH抗凝作用：LMWH的抗因子Xa活性与抗凝血酶活性之比约4∶1。在血液循环中，当LMWH的2A亚型分子与AT-Ⅲ结合形成肝素AT-Ⅲ复合物中，变成为活性极强的丝氨酸蛋白酶的抑制物，主要抑制因子Xa，对其他丝氨酸蛋白酶有较弱的抑制作用。除此之外，LMWH可通过内皮细胞的介导作用，导致组织纤溶酶原激活物（t-PA）和前列腺素（PGI）的释放。然而，LMWH也可作用于血小板、白细胞和血液流变学，以此达到抗血栓的目的，且此作用常持续24小时以上，呈延迟性抗血栓作用。因其对AT-Ⅲ依赖较少，可直接灭活凝血因子Xa，对凝血酶原激活作用较弱，较少引起血小板减少，故抗凝作用强而出血并发症较少。
（2）抗纤溶剂：纤维蛋白溶酶产在血块中，促使血块溶解，恢复局部血流畅通。抗纤溶药主要是抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白不能激活为纤维蛋白溶酶，抑制纤维蛋白的溶解，达到止血作用。常用药物氨甲环酸（止血环酸）、6-氨基己酸等，但是休克和肾衰竭时慎用。
肝素的应用主要在凝血亢进期，凝血亢进期与纤溶亢进期是相互交替的，两者正常情况下是动态平衡的。所以在凝血期也有纤溶的作用，只是有强弱之分，故肝素须用在凝血亢进期，抗纤溶剂用在纤溶亢进期。
3.抗血小板药
（1）双嘧达莫（潘生丁）：能抑制血小板的凝集和释放反应。适用于：①轻型DIC；②原发病能很快地清除或疑似DIC者；③DIC已控制而肝素减量过程中加用。剂量为100～200 mg加入100 mL液体内静脉滴注，每4～6 h1次。
（2）低分子右旋糖酐：每次500 mL静脉滴注，每日不超过1000 mL。有助于疏散红细胞和血小板的凝聚，疏通微循环。
（3）复方丹参注射液：实验及研究表明，该药具有一定的抗凝及抗血小板作用，具有效果肯定、安全，无须严密血液学监护、无明显不良反应等优点。它可与肝素合用以减少后者的剂量，又可在慢性DIC、疑似DIC及缺乏血液学监测条件下作为抗凝剂使用。剂量：20 mL加入5%葡萄糖液中静脉滴注，每天1～2次，可用3～5 d。
（4）抗凝血酶制剂的应用：抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）减少是DIC发病的重要因素，正常血浆水平为80～300 mg/L，活性为70%～130%。当它低于60%时，即可引起自发性静脉栓塞。DIC时，凝血酶被激活，AT-Ⅲ为对抗凝血酶首先被消耗，血浆AT水平低者，病死率高，预后差。而肝素只有在血浆含有足够的AT-Ⅲ时才能发挥抗凝作用。有研究证实坚持输注AT制剂2周，维持血浆AT活性为120%不仅可缩短败血症DIC病程，而且能改善患者器官缺氧，预防继发器官功能障碍。既往也有研究表明，AT制剂或（和）合并肝素治疗DIC，其病程较单用肝素明显缩短。因此，AT制剂不但能迅速提高血浆AT浓度，以充分发挥肝素的抗凝作用，而且可以单独作为DIC治疗的有效药物。通常首次剂量应将AT的血浆水平提高至120%，即AT用量＝（120%-患者AT活性）×体重（kg）÷1.0%U/kg，然后维持AT活性于80%，每天或隔天检测AT活性1次，以调节AT制剂的用量。
4.血液制品及凝血因子的补充
（1）新鲜冰冻血浆（FFP）：是用ACD和CPD抗凝采用，于6 h内将血浆分出并迅速在-30℃以下冰冻和保存的血浆。这种血浆内凝血因子的含量基本上保持正常。并可保存12个月。冰冻血浆使用前，应置于37℃水浴内，不断轻轻摇动，以加快解冻过程而防止纤维蛋白析出，溶化后的血浆应立即经滤网输注，输注速度为每分钟5～10 mL。FFP可用于补充体内多种凝血因子缺乏，但由于其凝血因子未浓缩，输注过多有造成循环超负荷的危险。DIC时消耗大量的凝血因子与血小板是造成DIC出血的主要原因之一。当DIC造成凝血因子过少（如纤维蛋白＜1 g/L）与血小板过少（血小板计数＜50×109）时，可使用新鲜血浆与新鲜冰冻血浆治疗。
（2）冷沉淀物：为FFP在1～5℃条件下形成的白色沉淀物，主要含因子Ⅶ、vWF和纤维蛋白原等。若纤维蛋白原低于1 g/L则输注FFP或（和）冷沉淀。
（3）血小板悬液：血小板显著减少时可输注，以维持血小板数大于20×109/L。
（4）纤维蛋白原：若纤维蛋白原＜1.5 g/L，应输纤维蛋白原的浓缩剂2～4 g/次，使其浓度达到1.5 g/L以上。
（5）凝血酶原复合物：以补充消耗的凝血酶原，剂量为600～900 U/次，可重复使用。
5.肾上腺皮质激素
一般用来治疗原发病。
6.抗休克
充分供氧，补充血容量，纠正酸中毒及电解质平衡失调。
7.髂内动脉插管栓塞止血
产科DIC发病急，病情重，来势凶猛，临床上以大出血不凝为主要症状，严重危及产妇生命安全，在积极抗休克、改善母体缺氧状况、纠正酸中毒及电解质平衡紊乱的同时，采取果断措施终止妊娠后，出血仍难以控制时，传统方法是行子宫切除术，以保全产妇生命。自20世纪90年代以来放射介入技术—髂内动脉栓塞止血治疗产科大出血，效果显著，保留了子宫，提高了这些年轻妇女的生活质量。我们认为，在有条件的医院，急诊介入栓塞止血是抢救危及生命的产后大出血的理想方法，对抢救产科DIC也有良好效果，值得推广应用。
8.预防
（1）积极治疗子痫前期，这是根治DIC和防止发生DIC的根本措施。
（2）严密监测患者的临床表现和实验室检查，及时发现亚临床DIC，即DIC前期（Pre-DIC）。Pre-DIC是指临床上已有DIC病因的存在，同时有凝血和纤溶功能的异常，但尚未达到DIC的确诊标准。对Pre-DIC的疗效明显好于DIC的疗效，所以，对Pre-DIC的诊断和治疗显得尤为重要。