额颞叶痴呆
额颞叶痴呆（FTD）病理上称之为额颞叶变性（FTLD），是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群，其病理特征为选择性的额叶和/或颞叶进行性萎缩。其在临床、病理和遗传方面具有异质性。FTLD是早发型痴呆的主要原因之一，在由神经变性导致的痴呆中，FTLD为第3位原因，仅次于阿尔茨海默病（AD）和路易体痴呆。男性和女性的FTLD患病率相当。临床上分为3种类型：行为异常型额颞叶痴呆（bvFTD）、进行性非流利性失语（PNFA）、语义性痴呆（SD）。其中SD和PNFA可归为原发性进行性失语（PPA）。
（一）病因和发病机制
额颞叶痴呆的病因及发病机制目前仍不清楚，可能是神经元胞体特发性退行变，或轴索损伤继发胞体变化。表现为特征性局限性额颞叶萎缩，杏仁核、海马、黑质和基底节均可受累。
（二）诊断与鉴别诊断
1．临床表现
临床上表现为明显的人格、行为改变和言语障碍，可以合并有帕金森综合征和运动神经元病的表现。
（1）行为异常型额颞叶痴呆（bvFTD）：是一种以人格、社会行为和认知功能进行性恶化为特征的临床综合征，约占FTLD的50%，也是FTLD中病理异质性最强、遗传性最强的亚型。临床表现为进行性加重的行为异常，人际沟通能力和/或执行能力下降，伴情感反应缺失、自主神经功能减退等。其中，行为异常最为显著，包括去抑制行为、动力缺失、强迫性行为、仪式性行为、刻板运动和口欲亢进等。bvFTD的表现型变化多样，不同病人的临床表现差异较大。
（2）进行性非流利性失语（PNFA）：PN-FA也称非流畅性/语法错乱性变异型PPA，病人表现为进行性非流畅性自发语言障碍，包括以语法词使用不正确或省略为特征的语法障碍，以发音为基础的语音障碍和命名性失语。病理表现多为左半球大脑前外侧裂周围的皮质萎缩（前部型）。70%的PNFA与FTDTAU病理型显著相关。
（3）语义性痴呆（SD）：也称语义变异型PPA，是一种临床表现较为一致的综合征。其典型表现为进行性流畅性失语，病人呈现严重的失命名，对口语和书写的单词理解受损，言语流畅但内容空洞，缺乏词汇，伴表层失读（可以按照发音来读词，但不能阅读拼写不规则的词）和失写。重症和晚期病人出现视觉信息处理能力受损（人面失认症和物体失认症），可出现更广泛的非语言功能受损。SD的发病机制与选择性、非对称性颞叶前下部萎缩有关，多以左侧优势半球颞叶受累为主（左侧型），而表现为非语言性语义缺陷的病人则以右侧优势半球颞叶受累为主。右侧型SD较左侧型SD少见，病人主要表现为情景记忆受损，迷路和行为异常如人格改变、移情丧失和强迫行为，其语言缺陷较为少见，语义记忆缺损也限于人物、味道或食物，如人面失认症。发病3年以上的SD病人，左侧和右侧型的临床症状逐渐开始重叠：左侧型病人开始出现行为症状，右侧型病人也会出现广泛性语义和语言障碍。SD主要与FTLD-TDP病理型相关，75%的病人TDP-43蛋白为阳性，少数病人也可有其他病理学表现，如tau蛋白病变。
2．辅助检查
（1）神经心理学测验：临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分，证实生活或社会功能受损。
（2）影像学检查：CT或MRI显示额叶和/或前颞叶萎缩，PET或SPECT显示额叶和/或前颞叶低灌注或低代谢。
3．诊断要点
由于FTD各个亚型的临床表现存在很大的差异，各亚行的诊断标准不同。
（1）行为异常型额颞叶痴呆（bvFTD）的诊断主要根据Rascowsky等修订的国际诊断标准。
①神经系统退行性病变必须存在行为和/或认知功能进行性恶化才符合hvFTD的标准。
②疑似bvFTD必须存在以下行为/认知表现a～f中的至少3项，且为持续性或复发性，而非单一或罕见事件。
a．早期去抑制行为（至少存在下列症状中的1个）：不恰当的社会行为；缺乏礼仪或社会尊严感缺失；冲动鲁莽或粗心大意。
b．早期出现冷漠和/或迟钝。
c．早期出现缺乏同情/移情（至少存在下列症状中的1个）：对他人的需求和感觉缺乏反应；缺乏兴趣、人际关系或个人情感。
d．早期出现持续性/强迫性/刻板性行为（至少存在下列症状中的1个）：简单重复的动作；复杂强迫性/刻板性行为；刻板语言。
e．口欲亢进和饮食习惯改变（至少存在下列症状中的1个）：饮食好恶改变；饮食过量，烟酒摄入量增加；异食癖。
f．神经心理表现：执行障碍合并相对较轻的记忆及视觉功能障碍（至少存在下列症状中的1个）：执行功能障碍；相对较轻的情景记忆障碍；相对较轻的视觉功能障碍。
③可能为bvFTD：必须存在下列所有症状才符合标准。
a．符合疑似bvFTD的标准。
b．生活或社会功能受损（照料者证据，或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分的证据）。
c．影像学表现符合bvFTD[至少存在下列症状中的1个：CT或MRI显示额叶和/或前颞叶萎缩；PET或SPECT显示额叶和/或前颞叶低灌注或低代谢]。
④病理确诊为bvFTD：必须存在下列a标准与b或c标准中的1项。
a．符合疑似bvFTD或可能的bvFTD。
b．活体组织检查或尸体组织检查有额颞叶变性的组织病理学证据。
c．存在已知的致病基因突变。
⑤bvFTD的排除标准。
诊断bvFTD时下列3项均必须为否定；疑似bvFTD诊断时，c可为肯定。
a．症状更有可能是由其他神经系统非退行性疾病或内科疾病引起。
b．行为异常更符合精神病学诊断。
c．生物标志物强烈提示阿尔茨海默病或其他神经退行性病变。
（2）语义性痴呆（SD）的诊断标准。
①SD的临床诊断必须同时具有下列核心特征。
a．命名障碍。(https://www.daowen.com)
b．词汇理解障碍。
c．必须具有下列其他诊断特征中的至少
3项：客体的语义知识障碍（低频率或低熟悉度的物品尤为明显）；表层失读或失写；复述功能保留；言语生成（语法或口语）功能保留。
②有影像学结果支持的SD的诊断：必须同时具有下列核心特征。
a．SD的临床诊断。
b．影像学检查显示以下结果中的至少一项：显著的前颞叶萎缩；SPECT或PET显示有显著的前颞叶低灌注或代谢低下。
③具有明确病理证据的SD：应符合下列a以及b或c。
a．SD的临床诊断。
b．特定的神经退行性病变的病理组织学证据（例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿尔茨海默病或其他相关的病理改变）。
c．存在已知的致病基因突变。
（3）PNFA的诊断标准。
①PNFA的临床诊断：至少具有下列核心特征之一。
a．语言生成中的语法缺失。
b．说话费力、断断续续、带有不一致的语音错误和失真（言语失用）。
c．至少具有下列其他特征中的2个及以上：对语法较复杂句子的理解障碍；对词汇的理解保留；对客体的语义知识保留。
②有影像学检查支持的PNFA的诊断应具有下列2项。
符合PNFA的临床诊断。
影像学检查必须至少具有以下1个及以上：MRI显示明显的左侧额叶后部和岛叶萎缩；SPECT或PET显示明显的左侧额叶后部和岛叶低灌注或代谢低下。
具有明确病理证据的PNFA应符合下列a以及b或c。
a．符合PNFA的临床诊断。
b．特定的神经退行性病变的病理组织学证据（例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿尔茨海默病或其他相关的病理改变）。
c．存在已知的致病基因突变。
4．鉴别诊断
额颞叶痴呆主要需与阿尔茨海默病鉴别，额颞叶痴呆病人早期表现为人格改变、言语障碍和行为障碍，空间定向力和记忆力保存较好，晚期才出现智能衰退和遗忘等。AD早期以记忆力下降为主，中晚期才出现人格、言语和精神行为异常。CT、MRI有助于两者的鉴别，AD可见广泛性脑萎缩，额颞痴呆显示额和/或颞叶萎缩；临床确诊需组织病理学检查。
（三）治疗
1．药物治疗
目前尚无任何药物用于有效治疗FTLD，根据病人的病情可考虑使用以下药物。
（1）5-羟色胺再摄取抑制药可能改善FTLD病人的行为症状，如可减少去抑制、冲动、重复行为和饮食障碍等，舍曲林、艾司西酞普兰等。用法：舍曲林，50～150 mg，口服，每日1次；艾司西酞普兰10～20 mg，口服，每日1次。
（2）小剂量的非典型抗精神病药物可改善FTLD的精神行为症状，美金刚可以改善FTLD病人的精神症状，常用的非典型抗精神病药包括喹硫平、奥氮平和利培酮。用法：喹硫平每日25～200 mg，分2～3次服用；奥氮平5～10 mg，口服，每晚1次；氯氮平每日12.5～50 mg，口服，每晚1次。
2．非药物治疗
药物治疗并不能完全消除FTLD病人的负面行为症状，因此需在药物治疗的基础上，联用行为、物理和环境改善策略等非药物疗法。FTLD病人自身及照料者均存在受伤风险，因此需要针对病人的特定需求，采用个体化的安全改善措施。定期进行有氧运动可增强神经连接网络、提供神经保护作用和减缓神经退行性疾病的认知功能减退。
（四）临床体会
1．FTLD是早发型痴呆的主要原因之一，FTLD发病年龄为40～80岁，以45～64岁发病最为常见，发病年龄一般较AD早。
2．在临床、病理和遗传方面，FTLD可与进行性核上性麻痹（PSP）及皮质基底节综合征（CBS）或相关的运动神经元病（MND）/肌萎缩性侧索硬化（ALS）等神经退行性运动障碍合并存在，这些可作为FTLD的特殊亚型。
3．影像学检查成为非常重要的辅助检查手段。额叶和颞叶萎缩是FTLD的典型影像学表现，是诊断FTLD的支持证据。SPECT及PET灌注和代谢成像技术在FTLD诊断中也有相当的应用价值，其识别典型病变区域的敏感度达90%以上，与临床诊断的高特异度相互补充可提高诊断的准确性，并且可用于鉴别不同FTLD的语言变异。
4．早期诊断及早期干预可显著改善FTLD病人的预后。
5．FTLD不可治愈，目前尚无明确有效药物用于治疗FTLD，可使用药物选择性5-羟色胺再摄取抑制药、非典型抗精神病药物、N-甲基- D-天冬氨酸受体拮抗药，不推荐胆碱酯酶抑制药（ChEls）。
6．抗精神病药物不良反应大，必须谨慎使用这类药物，应予最低有效剂量。