阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是老年人常见的神经系统变性病，起病隐匿，进行性智能减退，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害，执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。其发病率随年龄的增大而逐渐增高，65岁的老年人发病率约为5%，85岁以上的老年人发病率约25%。本病通常散发，约5%病人可有明确家族史，女性多于男性。
（一）病因和发病机制
1．病因
AD的病因尚不明确，可能在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。从目前研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，危险因素包括年龄、家族史（ApoE-4基因型）、女性、头部外伤、低教育水平、病毒感染、高胆固醇血症、高同型半胱氨酸血症、糖尿病、心理应激、高血压、吸烟等。
2．发病机制
AD的发病机制并不十分清楚，目前存在多种学说。
（1）脑内β淀粉样蛋白异常沉积学说：β-淀粉样蛋白是在形成β-淀粉样前体蛋白过程中形成，是一个长约42个氨基酸的短片段，具有不溶性，研究发现β淀粉样蛋白对它周围的突出和神经元有毒性作用，可破坏突触膜，最终引起神经细胞死亡。
（2）神经递质功能障碍学说：随着神经元的丢失，各种神经递质随之缺乏，其中最早、最明显的是乙酰胆碱。病人的乙酰胆碱的缺乏与认知功能障碍明显相关，随着疾病的逐步进展，病人脑内乙酰胆碱水平迅速下降。这是目前阿尔茨海默病治疗活动有效疗效的重要基础。
（3）遗传因素学说：APP、PSI、PS2基因突变引起家族性AD，晚发型AD与19号染色体的ApoE基因有关，ApoE-4是一种血浆脂蛋白，ApoE-4的表达能增加β-AP的聚集，促进Aβ的沉积，其原因可能与组织清除Aβ的能力降低有关，ApoE-4能使神经元纤维蛋白脱离微管系统，促使神经元纤维缠结。ApoE-4可促进淀粉样蛋白沉积。
（4）Tau蛋白学说：AD中Tau蛋白高度磷酸化；异常磷酸化Tau蛋白与正常Tau蛋白竞争结合管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架的破坏；而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。
（二）诊断与鉴别诊断
1．临床表现
本病起病隐袭，进展缓慢。临床表现为持续进行性的记忆、语言、视空间障碍及人格改变等。临床上根据病情的发展分为3个阶段。
（1）第一阶段（1～3年）：为轻度痴呆期。表现为记忆力减退，近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，以处理复杂的问题；不能独立进行购物、处理经济事务等，社交困难；尽管仍能做些已熟悉的日常工作，但对新的事物却表现出茫然难解；情感淡漠，偶尔激惹，常有多疑；时间定向障碍，对所处的场所和人物不能做出定向，对所处地理位置定向困难，复杂结构视空能力差；言语词汇少，命名困难；运动系统正常；EEG检查正常；头颅CT检查正常，MRI显示海马萎缩；PET/SPECT显示两侧后顶叶代谢低下。
（2）第二阶段（2～10年）：为中度痴呆期。表现为远、近记忆严重受损；简单结构视空间能力差，时间、地点定向障碍；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现流畅性失语、观念运动性失用和失认及其他认知缺陷症状；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁。EEG显示背景节律缓慢；头颅CT/MRI显示脑室扩大，脑沟增宽；PET/SPECT显示双顶和额叶代谢低下。
（3）第三阶段（8～12年）：重度痴呆期。为全面痴呆状态和运动系统障碍记忆力严重丧失，仅存片段的记忆；智力严重衰退；个人生活不能自理，大小便失禁。运动系统障碍包括肢体强直和屈曲体位。EEG显示弥漫性慢波；头颅CT/MRI显示脑室扩大，脑沟增宽；PET/SPECT显示双顶和额叶代谢低下。
2．辅助检查
（1）神经心理学测验：简易精神量表（MMSE）是痴呆最常用的评估量表。总分数与文化教育程度有关，文盲≤17分；小学程度≤20分；中学程度≤22分；大学程度≤23分，存在认知功能损害。可进一步进行详细神经心理学测验包括记忆力、执行功能、语言、运用和视空间能力等各项认知功能的评估。AD评定量表认知部分（ADAS-cog）用于检测AD严重程度的变化，日常生活能力评估（ADL）量表可用于评定病人日常生活功能损害程度。行为和精神症状（BPSD）的评估包括阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）、神经精神症状问卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越问卷（CMAI）等，Cornell痴呆抑郁量表（CSDD）侧重评价痴呆的激越和抑郁表现。
（2）血液、脑脊液检查：包括血常规、血糖、血电解质、血钙、肾功能和肝功能、维生素B12、叶酸水平、甲状腺素等指标，对于高危人群或提示有临床症状的人群应进行梅毒、人体免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体血清学检查，排除其他疾病所致的痴呆。脑脊液Ap42下降、总Tau/磷酸化Tau升高。
（3）神经影像学检查。
①结构影像学：头颅CT（薄层扫描）和MRI（冠状位）检查，可显示脑皮质萎缩明显，特别是海马及内侧颞叶，支持AD的临床诊断。与CT相比，MRI（包括冠状位）证实内侧颞叶和/或海马萎缩，MRI对检测皮质下血管改变（例如关键部位梗死）和提示有特殊疾病（如多发性硬化、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、朊蛋白病、额颞叶痴呆等）的改变更敏感。
②功能性神经影像：如正电子扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可提高痴呆诊断可信度。18F-脱氧核糖葡萄糖正电子扫描（18FDG-PET）可显示颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低，揭示AD的特异性异常改变。
3．诊断要点
根据IWG-2标准（2014版）进行诊断。(https://www.daowen.com)
（1）特异临床表型：存在早期及显著情景记忆障碍，包括下述特征：①病人或知情者诉有超过6个月的，逐步进展的记忆能力下降；②海马类型遗忘综合征的客观证据，基于AD特异检测方法——通过线索回忆测试等发现情景记忆能力显著下降。
（2）体内AD病理改变的证据（下述之一）：①脑脊液中Aβ水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；②淀粉样PET成像，示踪剂滞留增加；③AD常染色体显性突变的存在（常携有PSEN1、PSEN2、APP的突变）。
4．鉴别诊断
（1）血管性痴呆：病人多有卒中史，认知障碍发生在脑血管病事件后3个月内，痴呆可突然发生或呈阶梯样缓慢进展，神经系统检查可见局灶性体征；特殊部位如角回、丘脑前部或旁内侧部梗死可引起痴呆，CT或MRI检查可显示多发梗死灶，除外其他可能病因。
（2）额颞叶痴呆（FTD）：病人早期表现为人格改变、言语障碍和行为障碍，空间定向力和记忆力保存较好，晚期才出现智能衰退和遗忘等。Kluver-Bucy综合征是额颞痴呆早期行为改变的表现，AD仅见于晚期。CT、MRI有助于两者的鉴别，AD可见广泛性脑萎缩，额颞痴呆显示额和/或颞叶萎缩；临床确诊需组织病理学检查。
（3）正常颅压脑积水（NPH）：多发生于脑部疾病如蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中、头颅外伤和脑感染后，或为特发性。出现痴呆、步态障碍和排尿障碍等典型三联症，痴呆表现以皮质下型为主，轻度认知功能减退，自发性活动减少，后期情感反应迟钝、记忆障碍、虚构和定向力障碍等，可出现焦虑、攻击行为和妄想。早期尿失禁、尿频，后期排尿不完全，尿后滴尿现象。CT可见脑室扩大，腰穿脑脊液压力正常。
（三）治疗
1．抗AD一线治疗药物
（1）乙酰胆碱酯酶抑制药（AChEI）：包括多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。用法：多奈哌齐，5 mg，口服，每日2次；卡巴拉汀，1.5～6 mg，口服，每日2次；加兰他敏，8～12 mg，口服，每日2次。同类药物不可联用。
（2）谷氨酸N-甲基-D-门冬氨酸（NM-DA）受体拮抗药：美金刚20 mg，口服，每日1次。
上述药物需逐渐滴定加量。所有联合AChEI和美金刚治疗比单独应用AChEI更有效，两者联合有相互增效的作用。
2．精神行为异常症状的处理
（1）针对AD病人行为精神症状（BPSD）寻找诱因，如是否有生活、环境及躯体的不适，纠正其潜在的病因，采取非药物管理（Level C）。
（2）选择性5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制药（SSRls）治疗AD伴发的抑郁、焦虑等BPSD（Level B）：包括舍曲林、艾司西酞普兰等。用法：舍曲林，50～150 mg，口服，每日1次；艾司西酞普兰，10～20 mg，口服，每日1次。
（3）抗精神病药物能控制AD病人的BPSD：常用的非典型抗精神病药包括喹硫平、奥氮平和利培酮。用法：喹硫平，每日25～200 mg，分2～3次服用；奥氮平，5～10 mg，口服，每晚1次；利培酮，每日2～6 mg，分2～3次服用。
3．改善脑血液循环药物
包括银杏叶制剂、尼麦角林等。
（四）临床体会
1．AD的神经心理学特征是逐步进展的记忆能力下降，病史半年以上，并非所有老年人的记忆力下降均诊断为AD。
2．在AD的诊断要重视主观和客观的指标，生物标志物、影像学检查是非常重要的辅助检查手段。特别是生物标志物的检测在AD的痴呆前阶段的诊断中凸显重要，是早期诊断的关键。
3．AD既不可治愈，也不可阻止，临床上的成功可能是改善、稳定、好于预计的衰退情况。在AD的治疗中尽量联合应用一线抗痴呆药物：AChEI和美金刚。剂量需逐渐滴定，注意药物的不良反应。
4．抗精神病药物不良反应大，有增加死亡的风险，可根据临床情况酌情使用。
5．AD是可致死性疾病，病程长短与病人发病年龄相关，发病年龄早，病程相对较长，发病年龄晚，则病程短。病程通常为5～10年。