癌前病变与转归

宫颈癌前病变是指有癌变倾向,但又不能诊断为宫颈癌的异常增殖性病变,具有发展成为恶性肿瘤的潜能,长期存在可能转变为宫颈癌的一种病变。在20世纪60年代后期,大量研究发现,非典型增生与原位癌的细胞学改变在性质上相似,并且在整个组织学谱系中保持恒定。非典型增生与原位癌均为异常鳞状上皮的单克隆性增生,并且细胞核DNA为非整倍体。根据这些生物学研究的描述,Richart认为,宫颈鳞状细胞癌前驱病变的所有类型属于一种病变,称为宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)。

20世纪七八十年代,CIN命名法成为最广泛使用的宫颈癌前病变的组织术语。目前,国内大多数医院对于宫颈鳞状细胞癌前病变的病理学诊断术语,仍然采用第3版《世界卫生组织女性生殖器官肿瘤组织学分类(2003)》[简称《WHO分类(2003)》],并且将其分为3级,即CIN 1、CIN 2、CIN 3;CIN 1对应轻度非典型增生,CIN 2对应中度非典型增生,CIN 3包括重度非典型增生和原位癌。这一命名系统旨在描述宫颈鳞状上皮由异常增生向癌变方向发展的连续性形态学改变过程。

2014年,WHO出版了第4版《世界卫生组织女性生殖器官肿瘤组织学分类(2014)》[简称《WHO分类(2014)》],进一步明确了宫颈癌的发生与持续性高危型HPV感染密切相关,一些新的HPV筛查技术不断推出,诊断流程及治疗方案也更为规范。同时,鉴于CIN 2的形态特征缺乏特异性,因此,对于包括宫颈在内的下生殖道HPV感染相关的鳞状上皮病变进行命名上的修订,推荐采用鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion,SIL)进行命名,并将其分为LSIL与HSIL。LSIL相当于CIN 1,HSIL包括CIN 3和大部分CIN 2,CIN 2可用p16免疫组化染色进行分流,p16染色阴性者按LSIL处理,阳性者按HSIL处理。

(1)LSIL:鳞状上皮基底及副基底样细胞增生,细胞核极性轻度紊乱,有轻度异型性,核分裂象少,局限于上皮下1/3层,p16染色阴性或在上皮内散在点状阳性。(https://www.daowen.com)

(2)HSIL:细胞核极性紊乱,核浆比例增多,核分裂象增多,异型细胞扩展到上皮下2/3层甚至全层,p16在上皮＞2/3层面内呈弥漫连续阳性。

宫颈原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)与鳞状上皮病变演变过程类似,从腺上皮的异型增生到原位癌,最后发展为浸润癌。AIS于1952年被首次提出,20世纪90年代,有学者将宫颈腺上皮内瘤变(cervical glandular intraepithelial neoplasia,CGIN)划分Ⅰ～Ⅲ级作为宫颈腺癌的前驱病变,随着相关研究不断进展,将其演化为低级别CGIN和高级别CGIN,又在相继的临床实践中发现低级别CGIN多为炎症刺激,其发生与宫颈腺癌的发病无明显关系。《WHO分类(2014)》将AIS与高级别CGIN同义,作为唯一明确的宫颈腺癌癌前病变,可能与HSIL和浸润性癌并存。AIS的发病率与HSIL相比,在绝对和相对水平上都有增加,且目前研究表明AIS的发病率呈低龄化,AIS平均诊断年龄为35～40岁,无特异临床症状,细胞学诊断率不高,阴道镜下活检亦有一定漏诊率,AIS的病理特点仍为其领域的难点。

LSIL包括多种HPV感染引起的扁平和隆起性湿疣改变、移行带处乳头状不成熟化生,以及单纯的HPV感染,低度病变中其感染的HPV亚型、克隆性、DNA倍体性均不同,大多可自然消退,很少继续进展。而HSIL则代表同质性病变,不易自发消退,更易发展为浸润癌。Ostor等回顾研究显示,33%的CIN 3可消退,52%病变持续,至少12%的CIN 3发展为浸润性癌。CIN 2的生物学转归优于CIN 3,43%的CIN 2可消退,27%进展为CIN 3＋。Tainio等对36项研究中3 160例CIN 2转归的Meta分析发现,CIN 2在24个月消退率达50%,32%持续存在,进展为CIN 3＋仅为18%;在小于30岁女性中,CIN 2消退率高达60%。

AIS被确认是宫颈浸润性腺癌的唯一前驱病变,当宫颈活检为AIS时,约15%与浸润性腺癌共存。细胞学诊断为AIS或可疑AIS,则高度提示高级别病变可能。在宫颈癌前病变中,AIS的危险性较HSIL高,AIS发病平均年龄段为30～40岁,早于宫颈浸润性腺癌10～15年。腺癌的预后比鳞状细胞癌更差,因腺癌多起源于颈管内膜,更易向深处浸润,更早期出现淋巴结转移。因此早期诊断、早期治疗尤为关键,尤其要重视TCT、HPV普查,警惕持续性HPV 18型感染。同时提高诊断水平,避免漏诊,使该类肿瘤能够得到有效预防和及时治疗。