宫颈癌化疗的发展历程

对宫颈癌而言,手术和放疗一直是主要的治疗手段。经典的宫颈癌术式历经数十年的发展和实践,最终确立于20世纪50年代。这一革新在很大程度上改善了当时宫颈癌的治疗结局,使无数患者获得了治愈的机会。化疗在宫颈癌中的研究起步较晚,至今仍在不断的探索和提高之中。作为一种全身性的抗肿瘤治疗,化疗不仅能够改善晚期患者的预后和生活质量,也能够提高早期患者的治疗效果。当前,宫颈癌已经成为多学科联合治疗的典范,其中化疗占据了不可忽视的一环。如果说20世纪上半叶可归结为宫颈癌手术治疗的演变史,那么20世纪的下半叶则见证了宫颈癌的化学治疗探索之路。

顺铂(cisplatin)的出现是肿瘤治疗史上划时代的事件,也是宫颈癌化疗发展历程中的第一个里程碑。1965年美国生物物理学家Barnett Rosenberg首次报道了顺铂的抗肿瘤活性,并在1971年将其投入临床试验,最终在1979年通过美国食品药品监督管理局(FDA)的批准将顺铂应用于临床。在随后的研究中,顺铂展现出了广谱的抗癌活性及显著优于其他药物的疗效。对宫颈癌而言,顺铂是第一个高度有效的药物。1981年,美国妇科肿瘤学组报道了一项Ⅱ期研究的结果,这项研究使用顺铂单药静脉注射(50 mg/m2,每3周1次)治疗34例晚期或复发的宫颈癌患者,总体客观有效率为38%,而在既往未接受过化疗的患者中,有效率达到了50%。尽管所使用的剂量较低,这一结果已经明显优于当时使用的其他药物。随后的研究证实,顺铂单药治疗宫颈癌的有效率可稳定在25%～30%。(https://www.daowen.com)

紫杉醇(paclitaxel)的加入是宫颈癌化疗史上第二个里程碑事件。于1993年问世的紫杉醇是一种天然植物碱,具有抑制微管蛋白合成,阻止细胞有丝分裂的作用。Ⅱ期临床试验数据表明,紫杉醇单药用于宫颈癌的化疗只有17%～25%的有效率,但由于其独特的抗肿瘤机制,与其他药物联合使用时可单独发挥作用,避免交叉耐药的发生,从而显著提高化疗的效果。1998年的一项研究报道显示,对局部晚期宫颈癌,联合使用IFO、顺铂和紫杉醇的总体缓解率高达84%,其中16%的患者达到病理完全缓解。另一项1999年的研究报道显示,对复发或转移性宫颈癌,联合使用紫杉醇和顺铂可达到46.3%的缓解率。2004年一项Ⅲ期临床研究报道显示,相比单独使用顺铂,联合使用顺铂与紫杉醇显著提高了晚期和复发性宫颈癌的疗效。这一研究首次证实了联合化疗优于顺铂单药化疗,标志着经典TP方案(紫杉醇＋顺铂)的确立。NCCN临床实践指南也因此将TP方案推荐为晚期宫颈癌的一线化疗方案。

在早期的研究中,化疗主要是作为一种姑息性的治疗手段用于晚期和复发宫颈癌患者。随着研究的不断深入,人们发现有些化疗药物在理论上具有放疗增敏的作用,包括顺铂、5-氟尿嘧啶以及后来的紫杉醇等。同步放化疗的概念由此产生,并在20世纪80年代经初步实践证明了其安全性。自20世纪90年代后期开始,5项大样本前瞻性随机对照研究结果相继出炉。这些研究共包含了1 894例具有高危因素的宫颈癌患者,将同步放化疗与单纯放疗进行随机对照分析,结果显示,相较单纯放疗,同步放化疗使患者的死亡风险下降了30%～50%。1999年,美国国立癌症研究所(NCI)发表公告,推荐对晚期宫颈癌在放疗的同时用顺铂40 mg/m2进行周疗。2004年,NCCN公布的宫颈癌临床诊疗指南已将同步放化疗作为Ⅰb3期和Ⅱa期宫颈癌的标准治疗之一。