一、基础原理
(一)基本概念
下面是一些传统或新近提出的概念,正是基于对它们理解的不断深入,才使得全凭静脉麻醉技术日臻完善。
1.房室模型与效应
房室模型是将体内药物转运和分布特性相似的部分抽象看成一个房室。经过适当的数学处理,用药代学参数来反映药物分布及代谢特性的方法。该理论认为机体有一个处于中心的房室 (中央室),药物首先进入中央室,并在中央室和其他外周各室之间进行药物的分布和转运。中央室代表血流丰富的、药物能迅速混合的部分 (如血浆或肺循环);外周室则代表内脏或肌肉及脂肪组织。理论上讲,房室越多,越符合生理特征,但是过多的房室会增加数学计算的复杂性,而采用二室或三室模型均可以对静脉麻醉药达到满意的描述。从药理上讲,效应室同中央室、周边室一样,都是理论上的抽象空间组合,是用来指药物作用的靶部位,如受体、离子通道或酶等,是反映药物临床效果的部位。
2.分布容积(Vd)
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其单位是L/kg。Vd 的大小取决于该药物的理化性质、在组织中的分配系数及与血浆蛋白或组织的结合率等因素。通过对药物Vd大小的了解可以推测其在机体的分布情况。药物输注后,其初始的分布容积为中央室(V1),然后向外周室 (V2 和V3)分布,直到最后形成稳态时的分布容积(Vdss)。显然V1<Vd 峰效应<Vdss,如芬太尼的V1、Vd 峰效应、Vdss分别是13 L、75 L、360 L。
3.血浆清除率 (CL)、消除/转运速率常数 (k)与消除半衰期(T1/2)
药物的消除速率(RE)是指单位时间内被机体消除的药量。血浆清除率 (CL)是指单位时间内血浆中的药物被完全清除的血容量。
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血浆清除率单位是ml/min。消除或转运速率常数 (k)是药物在单位时间内消除或转运的百分率。T1/2为机体消除一半药物所需要的时间。T1/2值大小与CL成反比,而与Vd 成正比。
4.keo与T1/2 keo
keo本指药物从效应室转运至体外的一级速率常数,而目前通常用来反映药物从效应室转运至中央室 (血浆)的速率常数。T1/2 keo是血浆及效应室之间平衡发生一半的时间。药物的keo 越大,其T1/2 keo越小,说明该药物峰值效应出现快。了解静脉麻醉药的峰效应时间对于合理的临床用药非常重要。
5.持续输注即时半衰期
指持续恒速给药一段时间后,停止输注,血浆血药浓度下降50%所需要的时间。与消除半衰期不同,持续输注即时半衰期不是一个常数,随着持续输注时间从几分钟到几小时的变化,其持续输注即时半衰期会有显著的增加。持续输注即时半衰期概念的提出对于临床麻醉有着极为重要的意义:如异丙酚的消除半衰期为0.5~1.5 h,但是即使在较长时间(>3 h)的静脉输注后,其持续输注即时半衰期仍小于25 min。如果控制合理的血浆异丙酚浓度,患者就可以很快地苏醒和恢复。(https://www.daowen.com)
6.Cp 50与Ce 50
Cp 50是指防止50%患者对伤害刺激产生反应的血浆药物浓度。但这个概念没有考虑到血浆与效应室之间的延迟,在两者部位浓度达到平衡以前,Cp 50有很大的误差。Ce 50是指防止50%的患者对伤害刺激产生反应的效应室药物浓度。当输注时间足够长时,血浆与效应室药物浓度可以达到平衡,此时Cp 50=Ce 50。Ce/p 50是静脉用药的概念,反映了药物作用的相对强度,相当于吸入麻醉药的最低肺泡有效浓度 (minimum alveolar concertration,MAC)。与MAC 不同,当同时吸入几种吸入麻醉剂时,其MAC 值呈相加性;而不同类静脉麻醉药由于具有不同的作用受体和机制,所以静脉麻醉药联合应用时,其麻醉强度不可能呈简单的相加。
7.周边室迟钝
在静脉输注一定时间后,为了重建与中央室的平衡,周边室会向中央室转运药物,而周边室迟钝则是指那些向中央室转运过程非常缓慢的药物。周边室迟钝的临床意义是:周边室在单位时间内向中央室(血浆)释放的药物较少,这样血药浓度的降低就不会因为来自周边室的药物而受到显著影响。了解周边室迟钝有助于理解异丙酚消除半衰期长却有着很短的持续输注即时半衰期等现象。
8.联合用药
是指同时或先后应用两种以上麻醉药物,以达到完善的手术中和术后镇痛及满意的外科手术条件。目前各种麻醉药单独应用都不够理想,为克服其不足,常采用联合用药的形式。联合用药时除应了解每一种药物的药代和药效动力学外,还必须考虑到药物之间可能存在的相加、协同、敏感化及拮抗作用。相加作用是指两种药物合用时效应为两药单用时的代数和。合用药物作用于同一部位或受体,并对这个部位或受体作用的内在活性相等时,才可能产生相加作用。例如同时吸入两种不同挥发性麻醉药时,最终所产生的麻醉强度(以MAC来衡量),为各药物吸入MAC值的代数和。
协同作用是指两种药物分别作用于不同部位或受体,结果使合用时效应大于各药单用效应的总和。例如在行异氟醚吸入麻醉时,如果再以硝普钠行控制性低血压,此时硝普钠的降压作用将得到显著加强,甚至出现严重的循环抑制。敏感化作用是指同时合用两种药物时,其中一种药物可以使受体或组织对另一种药物的敏感性增强。例如氟烷增加心肌对儿茶酚胺敏感性,在合用肾上腺素时,易导致心律失常。
拮抗作用是指两种药物合用时引起药效降低的现象,包括竞争性拮抗和非竞争性拮抗。竞争性拮抗是指两种药物竞争性作用于同一受体,如纳洛酮可以与吗啡竞争性结合机体内的吗啡受体从而拮抗吗啡的药理作用,这也是临床上用纳洛酮来拮抗过量阿片类药物引起的呼吸抑制的机制。非竞争性拮抗是指两种药物合用时,其中一种药物与受体结合引起受体结构变化,致使另一种药物无论浓度大小都不能再与受体结合。例如酚苄明与肾上腺素受体结合后,受体性质产生改变,就不再接受去甲肾上腺素的兴奋作用。
(二)静脉推注的药代学
尽管血药浓度的变化与药理反应变化之间存在一个时间的延迟,但绝大多数药物的药理作用强弱与血药浓度平行。大多数药物按一级速率过程转运或消除,即随时间的延长,药物的量呈指数衰减。对于具有一室模型的药物,其浓度降低的公式为:
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药物在机体内经过5个半衰期达到基本消除。对于具有二室模型的药物,其浓度降低的公式为:
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(三)静脉输注的药代学
对于一室模型,药物的血药浓度-时间函数方程为:Ct= (1-e-kt)。可见Ct随着t延长而增加,当t∞时,e-kt→0,此时的血药浓度趋向于恒定值,即稳态浓度 (C ss)。由此可知,稳态浓度的大小与输注速率 (给药量的大小)及消除有关,药物的输注速率大,其稳态浓度值也会增大,但不会影响达到稳态浓度的时间。恒速输注达到稳态浓度的时间与药物的半衰期有关,经过5个半衰期药物的血药浓度可以达到稳态浓度的97%,停止给药后,浓度呈相反过程变化,经过5个半衰期,97%的药物被排除。对于二或三室模型,恒速输注时血药浓度的稳态值仍与输注速率成正比,而与清除率成反比。但在二或三室模型,达到稳态浓度的通路为2 或3 次指数,这就决定了血药浓度-时间函数方程及其拟达到稳态值的输注速率远比一室模型的计算公式复杂。此外,当输注停止后,血药浓度的降低不仅受到消除半衰期的影响,各室之间药物转运也必然影响到血药浓度的变化。多室模型就有多个半衰期,此时的计算不仅复杂且无多大临床意义。持续输注即时半衰期概念的提出则弥补了多室模型中半衰期的局限性,对临床静脉麻醉有着极为重要的意义。显然了解何时患者血浆药物浓度下降50%要比何时患者将50%的药物排出体外更有意义,因为前者往往跟患者的苏醒密切相关。