二、方法分类

二、方法分类

（一）单次注入

单次注入指一次注入较大剂量的静脉麻醉药，以迅速达到适宜的麻醉深度，多用于麻醉诱导和短小手术。此方法操作简单方便，但因用药过量而易产生循环、呼吸抑制等副作用。

（二）分次注入

分次注入是指先静脉注入较大剂量的静脉麻醉药，使达到适宜的麻醉深度后，再根据患者的反应和手术的需要分次追加麻醉药，以维持一定的麻醉深度。静脉麻醉发展的100多年来，分次注入给药一直是静脉麻醉给药的主流技术，至今广泛应用于临床。它具有起效快、作用迅速及给药方便等特点。但是此方法血药浓度会出现锯齿样波动，患者的麻醉深浅也会因此而波动，显然难以满足临床麻醉时效概念的要求。

（三）连续注入

连续注入包括连续滴入或泵入，是指患者在麻醉诱导后，采用不同速度连续滴入或泵入静脉麻醉药的方法来维持麻醉深度。本方法避免了分次给药后血药浓度高峰和低谷的跌宕波动，不仅减少了麻醉药效周期性的波动，也有利于减少麻醉药的用量。滴速或泵速的调整能满足不同的手术刺激需要。然而单纯连续注入的直接缺点是达到稳态血药浓度的时间较长，因此在临床上可以将单次注入和连续注入结合起来使用，以尽快地达到所需的血药浓度，并能以连续输注来维持该浓度。

（四）靶控输注

靶控输注（target controlled infusion，TCI）是指在输注静脉麻醉药时，以药代动力学和药效动力学原理为基础，通过调节目标或靶位（血浆或效应室）的药物浓度来控制或维持适当的麻醉深度，以满足临床麻醉的一种静脉给药方法。

1.BET方案

根据药物的三室模型原理，为了迅速并准确维持拟达到的血药浓度（CT），就必须给予负荷剂量（bolus）V1 CT；同时持续输注从中央室消除的药物剂量（elimination）V1 k10 CT；并且加上向外周室转运的药物剂量（transfer）Ct×V1× （k10＋k12e－21t＋k13e－k31t）。这就是著名的BET 输注方案。很显然上述负荷剂量的计算仅指在CT下充盈中央室的药量，但是这样的负荷剂量后，按输注率公式持续输注时，由于药物从中央室分布与转移到比之更大的外周室，血药浓度会很快下降。这时我们可以利用前面提出的峰效应时分布容积概念（Vd 峰效应）。这个容积完全是理论上的，因为从起始浓度到达到峰效应时，血浆浓度变化是重新分布和消除的联合作用。但是Vd 峰效应这一概念可以满足计算负荷剂量的目的。所以合适的负荷剂量应该为：CTVd 峰效应。例如：为了达到3.0 ng/ml的芬太尼靶浓度，所需的负荷剂量为225μg。如果按照上述BET 给药模式来计算非常复杂，只能通过计算机模拟。计算机控制的药物输注能够成功地达到相对稳定的靶浓度，或者根据临床反应来增加或降低靶浓度。

2.TCI系统的工作原理及构造　TCI系统属于开环控制系统，使用时由麻醉医生根据患者实际情况和手术需要设定目标浓度。早期的靶控系统是由澳大利亚Crankshaw 等按照非房室模型设计。它是利用血浆药物流出率的概念，以非参数误差纠正法来计算给药速度达到稳态血药浓度。由于不涉及药代动力学参数的选择，且不断通过药物浓度监测进行误差纠正，理论上要比按房室模型控制给药的方法更为准确。但是只能预设一种靶浓度，而且随时需要血药浓度的监测值，因而在临床上使用受到限制。20世纪80年代后包括国内许多学者都在药代动力学模型的基础上不断设计并改进计算机给药系统，由计算机根据目标浓度，计算给药速率并维持稳定的血药浓度，从而实现了靶控给药。

现阶段的靶控输注系统主要包括三部分：PC机、药代动力学模型控制程序及输液泵和相关辅助部件。PC机可以输入有关药物和患者资料，其并行接口与输液泵R232接口相连以传输信息。较为突出的输液泵包括输注汞上按键“STANPUMP”（美国）和“STELPUMP”（南非）等，它们都可以输注多种静脉麻醉药，且输注误差的绝对值中位数均在20%～30%。

目前，大多数TCI系统仍处于临床试验阶段，主要原因在于，这些输注设备对输注药物没有进行统一的标准化设置。此外提供TCI的输液泵种类和安全功能也是有待进一步研究的因素。第一个推向市场的TCI系统是1996年由Kenny等设计的Diprifusor系统。它是将计算机及其控制软件整合到输液泵的中央处理器，从而形成一体化单一输注异丙酚的TCI系统。

临床可以见到两种TCI系统。第一种是由不同部件组成，包括：便携式计算机、导线以及输液泵，主要用于临床研究和教学。第二种是整合式TCI系统，它有几个优点：结构紧凑、使用方便、是目前唯一得到有关管理机构批准的系统。而用于实验研究的系统则可以用来输注其他静脉麻醉药物，诸如阿片类、咪达唑仑、氯胺酮等。它含有较多的药代学模型，可以用于老人或儿童，且能实现效应室的靶控输注。

3.影响TCI系统性能的因素　计算机预期浓度与实际血药浓度的一致性反映了TCI系统的性能。影响性能的因素包括下列几个方面。

（1）系统硬件：主要指输液泵的准确性。目前临床上大多数输液泵的机电化设计已经比较完善，并且有多种报警功能，如阻塞、走空等，甚至有像DIPRIFUSOR 能识别专用的预充型注射器等。它们的时间输出误差率为± （3%～5%）；对TCI所要求改变速率的频率（如每隔10～15s改变一次，有的甚至5s改变一次）均能保证输出容量的准确性，因此来源于系统硬件的误差率很小。

（2）系统软件：主要指药代动力学模型数字化的精度。因为药代模型涉及极为烦琐的运算，运用计算机模拟运算则可以大大提高精确度，而且目前迅猛发展的计算机处理器已经完全可以精确到位。

（3）药代动力学的变异性：这是影响TCI系统准确性的最主要来源。包括两个部分：一是所选择的药代模型本身是错误的，表现为，所使用的药代模型 （如开放型三室模型）并不能说明药物在机体中的药代学特征，即使运用个体的药代学参数也不能对浓度进行准确的估计。虽然三室模型是TCI系统应用最为广泛的药代模型，但是也有其应用的局限性。如模型假设药物进入房室内即均匀分布，而事实上并非如此，对输注率高的给药方式如单次给药或快速输入，模型预测的药物浓度偏低。个体的生物学变异性或患者的生理状态的不同均能改变药代学特性，从而导致模型对浓度预测值的误差。二是TCI系统的药代参数只是对群体的平均估计，与个体实际的药代参数之间有着相当的差距。

4.TCI的评价指标

（1）执行误差 （PE）的百分数：PE%＝ （实测值－预期值）/预期值×100%。(https://www.daowen.com)

（2）偏离性（bias）：用执行误差的中位数 （MDPE）表示。对于第i个病例：MDPE i＝median {PE ij，j＝1，…Ni}，Ni 为第i个病历的血样标本总数。MDPE 的计算中偏高与偏低的数值互相抵消，所以它代表系统偏离预期浓度的误差。10%～20%的偏离性是临床可以接受的范围。

（3）精确度 （precision）：用执行误差绝对值的中位数（MDAPE）来衡量。是所有实测浓度与预期浓度的误差。对于第i个病例：MDAPE i＝median {ij，j＝1，…Ni}，Ni 为第i 个病例的血样标本总数。其值越小，表明系统的精确度越高。20%～30%的精确度是临床可以接受的范围。为了与人们习惯保持一致，有些研究者也将MDAPE称之为“不精确度” （imprecision），其临床意义不变。

（4）分散度（divergence）：用每小时的PE 绝对值APE 变化表示，是对一段时间内的APE作线性回归的斜率。代表一定时间内的执行效果的稳定性。正值代表测量值与预期值的差距进行性增大，负值表示测量值趋近预期值。

（5）摆动（wobble）：用中位绝对偏差 （MDADPE），即用执行误差相对MDAPE的偏差绝对值的中位数表示。

5.TCI临床应用和发展方向

TCI的应用可以为患者快速建立所需要的稳定血药浓度，而麻醉医生也可因此估计药物对患者产生的效果，这点尤其见于T1/2 keo较小的药物。在临床麻醉中，TCI技术可以用于巴比妥类、阿片类、异丙酚、咪达唑仑等药物的诱导和麻醉维持。复合双泵给予异丙酚与短效镇痛药，可满意地进行全凭静脉麻醉。TCI迅速实现稳定血药浓度的特点，将有利于进行药效学、药物互相作用的实验研究。将TCI系统输注阿芬太尼应用于术后镇痛，与病人的自控镇痛（PCA）技术相比，该系统不但同样可以由患者反馈控制，而且提供更为稳定的血药浓度。这对于治疗指数较小的阿片类药物无疑提供了一种更为安全的使用途径。此外还有将TCI系统用于作为患者自控镇静的报道。总之，TCI技术为麻醉医师应用静脉麻醉药提供了类似吸入麻醉药挥发罐的调控手段，使得静脉麻醉的可控性增强且操作简单。

（1）效应室TCI。尽管麻醉医生在进行全凭静脉麻醉时倾向于使用血药浓度这个概念，但是决定麻醉药物药理效应的关键因素是其在作用部位 （效应室或生物相）的浓度。效应室存在于脑内或脊髓，而目前的实验技术还不能来直接测量其药物浓度。血浆中药物浓度和效应室药物浓度会随着时间延长而趋于平衡，但我们还可以根据药物的效应来估计其在效应室的浓度。同时慢速和快速静脉输注异丙酚，血浆与效应室药物浓度之间的差别与输注速率以及药物在血浆和效应室之间的转运快慢有关。在慢速输注组，血浆与效应室药物浓度差别并不明显，两者的峰值几乎同时出现。

目前测量麻醉药对中枢神经系统影响的最为常用的方法是建立在对脑电图（EEG）分析的基础之上的，诸如脑电双频指数 （bispectral index，BIS）或诱发电位 （evoked potential，EP）。BIS 或EP已经开始用于测定麻醉药物在血浆和效应室达到平衡时间的研究。通过上述方法建立的血药浓度和药物效应的趋势图明确显示了由于血药浓度和效应室浓度差别所引起的效应滞后现象。这种关系对于每一个药物都是存在的。把T1/2 keo应用到多室模型的药代动力学中，则可以据此估计输注过程中任何时间点的效应室药物浓度。最近Struys等对两种效应室靶控输注装置和血浆靶控的关联性进行了研究，发现效应室靶控输注比血浆靶控能更精确地产生随时间变化的药物效应（BIS值）。

（2）TCI和镇痛。利用TCI技术给予阿片类药物进行术中镇痛已经在许多实验中得到研究。TCI用于镇痛的优势：①快速地获得镇痛所需的血药浓度。②使用T1/2 keo小的药物，确保镇痛效应快速出现。③使用短效药物以避免积累，同时通过维持靶浓度以确保长时间镇痛。④能够快速改变镇痛所需的血药浓度。

阿芬太尼TCI用于重大腹部外科手术的良好临床效果已经得到证实，而舒芬太尼TCI却未能较手工输注显示更加明显的优势，这可能与其血浆和效应室药物平衡时间较长有关（T1/2 keo＝5.7 min）。最新的芬太尼类制剂，雷米芬太尼，尽管其在TCI应用的报道很少，但因其独特的药理学特性而被视为最理想的可连续输注的阿片类制剂。

术后利用TCI技术来输注镇痛药为患者提供了一个合理的方法来延续术中的镇痛效应。第一个将TCI技术用于术后镇痛的报道是关于对14个接受主动脉手术的患者输注阿芬太尼。阿芬太尼的浓度是以能提供满意的镇痛，同时又不抑制呼吸为标准。浓度的调节是由护士来完成的，每次可以根据患者的需要及实际情况来增加或减少5 ng/ml。该用于镇痛的TCI系统平均使用时间为39 h，患者在96%的时间内感觉无痛或轻微疼痛。阿芬太尼的平均血药浓度为：71 ng/ml（34～150 ng/ml）。此后有许多研究进一步证实了由患者自己来输注阿芬太尼的安全性和有效性，这有些类似标准的PCA。所有的研究都报道了患者对镇痛的满意率很高。最近有将雷米芬太尼用于患者自行维持的TCI系统，以克服在雷米芬太尼麻醉后患者很早出现疼痛的麻烦。此项研究显示，30例患者在重大矫形手术后平稳过渡到早期镇痛，且没有出现呼吸方面的问题。

（3）TCI和镇静。越来越多的情况需要麻醉医生在手术室以外对介入性检查或治疗提供支持，例如对患者提供合适且安全的镇静。Irwin将TCI技术和患者自控镇静技术结合起来进行研究。在该项实验中异丙酚TCI的靶浓度开始于1μg/ml，患者通过一次按压可增加0.2μg/ml，锁定时间为2 min，最大允许的靶浓度为3μg/ml。如果患者在6 min内没有按压，系统将自动将靶浓度减小0.2μg/ml。平均0.85μg/ml的靶浓度就可以提供满意的镇静效果，但个体间差异很大。曾有研究者用类似上述的患者自控镇静系统，来评价门诊患者术前使用异丙酚的镇静效能。其结果显示，使用上述技术，能够快速有效地降低患者的紧张程度。另一项新近的研究表明，这种患者自控镇静系统并不能保证对所有患者只提供镇静，因此麻醉医生仍然有必要进行仔细的临床观察以确保患者的安全。

因此，将TCI技术和患者自控镇静系统联合使用仍有待进一步的研究，通过对初始血药浓度、单次增加血药浓度、锁定时间以及最大允许靶浓度的调整，在提供足够镇静同时，来完善系统的安全性和灵活性。

（4）TCI在老年和儿童患者中的应用。整合到DIPRIFUSOR（TCI）中的参数主要是源于并适合年轻成年人。药代学随年龄增加出现以下变化：中央室容积、体重指数及代谢清除率降低；输注速率应随着年龄而降低；年龄对keo值影响不大。但是有些文献对年龄在多大程度上影响效应浓度还存在争议。就阿片类药物而言，人体对阿片药物的敏感性随年龄增高而增强，但是这是源于药代学及药效学两方面的影响。

DIPRIFUSOR 并没有将年龄作为一个考虑因素，因此老年患者在使用DIPRIFUSOR 时，诱导、维持及苏醒所需的靶浓度应予以减少。在这类患者，DIPRIFUSOR 最为突出的优势是减慢诱导速度和易于调控。

目前已有将TCI技术用于儿童的报道。可用的药代模型主要是针对异丙酚和阿芬太尼。儿童的异丙酚药代学有一定改动，主要为增加了体重相关的分布容积和药物的清除率。药代参数的执行性能与成人类似，而所需的输注速率和靶浓度要高于成人。DIPRIFUSOR 不能用于15岁以下儿童。

6.TCI技术展望　随着计算机和其他生物医学工程的发展，TCI技术将在以下三个方面有所突破和发展。

（1）药代模型的生理化。高速运算的计算机可以将人体的房室化更加细致，对多变量的数学模型亦能轻松处理，因而在预测浓度的准确性上将有很大提高。此外，用非房室的药代模型通过多次的迭代运算，也能够通过计算机的升级而改善其准确性。

（2）输液泵的便携化。正如DIPRIFUSOR 将控制软件整合到输液泵中，即免除了携带大量的计算机设备，TCI系统的小型化和便携化是其发展的另一个趋势。随着患者自控概念的深入，更加需要实现TCI的便携性。

（3）控制系统的自动化。设定靶浓度后，TCI能自动达到并维持稳定的靶浓度，但是临床麻醉深度及手术刺激的改变都需要不断调整所设定的靶浓度，目前的TCI系统却不能完成这项工作。如果效应信息能反馈给靶控系统并自动完成浓度的调节，即可形成所谓的闭合环路麻醉（closed-loop control of anesthesia）。效应信息的来源有二：一是药物效应，如用BIS或EP为反馈信息形成闭合环路麻醉；二是药物浓度，目前的浓度监测还不能对静脉麻醉药的血药浓度进行即刻测量。但是随着生化技术的发展，静脉麻醉药有希望像吸入麻醉药那样做到随时监测体内的在线浓度，并通过药物浓度来控制麻醉深度。