男性不育症的病因
男性不育症的病因有很多,阐述如下。
一、精子和精液异常
人类精液主要由精子和精浆两部分组成,精浆是主体,占95%以上,精浆中有许多特殊成分直接影响到精子的发生、成熟、运动和受精。这些因子有去能因子、获能因子、顶体素、纤溶酶原激活因子、类胰蛋白酶、胰岛素生长因子及蛋白酶抑制因子。此外精浆中还富含果糖、锌离子、一定量的酸性磷酸酶、柠檬酸、肉毒碱和部分常量元素与微量元素。占精液成分极少数的精子是男性生殖的主体。精子在睾丸中产生,在附睾中成熟,排出体外进入女性生殖道后受精能力大约保持48 h,精子的数量、质量包括运动形态直接影响受孕。
1.精子数量异常
正常生育年龄的男子在禁欲2～7 d后一次射精中精子总数应该≥39×106个或精子浓度≥15×106/ml。连续、间断3次射精中精子浓度＜15×106/ml时称为少精子症,＜5×106/ml时称为严重少精子症。如2次及以上精液常规分析和离心沉淀显微镜检查均查不出精子,即可诊断为无精子症。连续、间断3次射精中精子浓度＞250×106/ml时称为多精子症。少精子症和多精子症都可以导致男性生育力下降,部分无精子症患者完全丧失生育力,少精子症和无精子症在临床中较为多见。
2.精子质量异常
精子质量的优劣直接影响到精子的运动和受精,如精子的前向运动能力和精子的形态等。临床最简易和常见的质量评价方法是采用计算机辅助精子分析系统(computeraided sperm analysis,CASA)和巴氏染色分别对精子的运动强弱和精子的形态进行客观评价。精子进入女性阴道后必须迅速离开酸性环境做前向运动,到达输卵管壶腹部才有可能进行受精。
3.精液液化异常
精液的凝固与液化主要是由前列腺和精囊腺分泌的液化因子和凝固因子这一对因子平衡调节的。精液排出体外后呈凝固态,这与精囊腺分泌的凝固因子相关。5～15 min精液开始液化,这是前列腺液中蛋白水解酶等液化因子起了作用。已知与液化有关的酶有α-淀粉酶、糜蛋白酶、尿激酶、氨基肽酶和透明质酸酶等。当排出体外的精液超过60 min仍然未液化时可视为精液液化异常。精液不液化可以导致男性不育。
4.精液体积异常
精液量的多少与禁欲时间的长短有关,正常男子每次射出的精液量为2～6 ml,当小于1 ml或大于8 ml时可视为精液体积异常。
二、精子发生障碍
睾丸可以分为2个腔室,一个是间质腔,含间质细胞,主要产生睾酮,是睾丸产生雄激素的部位;另一个是精曲小管腔,含支持细胞,主要功能是支持和营养发育中的干细胞,直至它分化形成精子,睾丸总体积的大约90%是由精曲小管组成的,睾丸的体积显著变小可以反映出精子发生减退。正常睾丸功能需要垂体促性腺激素——黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)的作用,它们两者受下丘脑肽类激素——促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)的调控,下丘脑又受中枢神经系统兴奋性神经递质和抑制性神经递质的调节,这些中枢神经递质包括去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等,此外睾丸负反馈信号也参与调节。
LH刺激间质细胞产生睾酮,睾丸内高浓度的睾酮在启动和维持精子发生中发挥重要作用。FSH刺激支持细胞产生精曲小管液和分泌许多蛋白质(例如:雄激素结合蛋白、转铁蛋白、抑制素、纤溶酶原激活因子)。多胺、乳酸被认为能调节干细胞的发育和精子的发生,实际上是指参与精原细胞的增殖、分化和成熟过程。精原细胞经过2次减数分裂最后形成精子,人类精子发生的周期大约为74 d,每天睾丸能产生1亿2 000万个精子。射出的精子浓度在(20～200)×106/ml。在青春期睾丸精子的发生需要LH和FSH两种激素的刺激才能启动。仍不十分清楚垂体促性腺激素对人类精子发生的准确作用部位。
(一)原发性性腺功能减退
原发性性腺功能减退的患者可能同时出现精子生成不足和雄激素水平降低。由于睾酮水平低下,削弱了睾酮的负反馈,因而促性腺激素水平会增加,表现出促性腺激素分泌亢进性性腺功能减退。原发性睾丸功能不全所引起的生精功能低下可能伴有选择性FSH水平增加。
1.特发性少精子症或无精子症
大多数不育男性具有单一的精子发生障碍,在不育男性患者中约40%的有特发性少精子症或无精子症,这是男性性腺功能减退的最常见病因。特发性少精子症或无精子症患者血清睾酮和促性腺激素的水平通常是正常的,大约30%的男性血清FSH选择性增高,对Gn RH表现出过度反应。大多数特发性少精子症或无精子症患者进行睾丸活检时有2类组织学模型。①成熟阻滞型。干细胞成熟阻滞在发育的某一特定阶段。②低精子发生型。各种成熟的生精细胞数量减少,很少见到管周玻璃化、精曲小管的硬化和炎性细胞浸润。
2.先天性疾病
(1)精索静脉曲张(varicocele)。精索静脉曲张是指精索的蔓状静脉丛异常扩张、伸长、迂曲。不育男性有精索静脉曲张者为21%～42%,报道最高可达81%。80%～98%的精索静脉曲张发生在左侧,双侧者亦可高达20%～58%。目前随着彩色多普勒超声的应用,亚临床型精索静脉曲张的发现率约占受检人群的21%。在未发现精索静脉曲张的不育者中约55%为亚临床型精索静脉曲张。
(2)隐睾。睾丸下降不全或者睾丸未降称为隐睾。隐睾可分为单侧或双侧。单侧隐睾发生约占2/3,双侧均发生约占1/3。单侧隐睾中发生在右侧的约占70%,左侧的约占30%。成年男性中有0.3%～0.4%的患有隐睾,有6%隐睾患者可能出现不育,血清FSH通常升高,对Gn RH刺激过度反应,血清睾酮和LH水平正常,间质细胞功能很少受破坏。隐睾对精子产生的影响主要缘于睾丸温度过高。隐睾还易发生恶变,未降睾丸较已降睾丸恶变发生的机会多20～46倍,腹内睾丸又比腹股沟管内睾丸多4倍,主要是由于生殖细胞有不同程度的萎缩及小管发育不全。
(3)克氏综合征(Klinefelter's syndrome)。克氏综合征是原发性性腺功能减退最为常见的病因,可导致精子与雄激素生成降低,每400～500名男性中有1名患克氏综合征,患病率为0.25%。主要特征为睾丸小而坚实、无精子、男子女性型乳房、睾酮缺乏或类无睾症。血清促性腺激素水平升高,典型细胞核型为47,XXY,占90%,嵌合型为46,XY/47,XXY。
(4)肌强直性营养不良。除肌肉萎缩性强直外,还表现为前额光秃、晶体浑浊,患病年龄在30～40岁的男性有80%表现为原发性睾丸功能减退,血清FSH通常升高。因间质细胞功能不足表现出的低睾酮和高LH临床更多见。雄激素替代治疗并不能减缓肌肉萎缩。
(5)唯支持细胞综合征。睾丸活检仅见支持细胞,缺乏生精细胞,间质细胞数目正常,很少有管周玻璃化。唯支持细胞综合征的患者,表现为无精子、血清FSH升高、睾丸略小于正常、生育力丧失、血清睾酮水平通常正常。大约有50%的患者间质细胞功能不足,表现为LH略升高、睾酮水平降低、对人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,h CG)刺激反应迟钝。
(6)先天性无睾综合征。一种较罕见的疾病。患者一般不出现青春期变化,腋毛稀少,无阴毛,外生殖器不发育,无睾丸,睾酮水平极低,促性腺激素水平高,有一定的男性第二性征。
(7)男性Turner综合征(male Turner's syndrome)。一种性染色体畸变的遗传性疾病,核型表现为45,XO或嵌合型,如45,XO/46,XY;45,XO/47,XXY;45,XO/46,XY/47,XXY等。大部分患者可表现为小阴茎、隐睾、小睾丸或者睾丸萎缩,血睾酮分泌正常或降低,促性腺激素增高,精液检查发现无精子或者少精子。
(8)唐氏综合征(Down's syndrome)。又称21三体综合征,患者主要表现为智力落后、特殊面容和发育迟缓、生殖器官发育不良。男性多无生育力,阴茎短小,部分患儿有隐睾。
(二)后天获得性疾病和外部因素
(1)生殖道感染。常见于结核、梅毒、麻风及非特异性睾丸炎。
(2)病毒性睾丸炎。急性腮腺炎性睾丸炎是最常见的类型。新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)也可导致病毒性睾丸炎。其他可导致的病毒还有人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)等。
(3)药物。某些药物可能暂时性或永久性损害精子的生成。如大剂量皮质类固醇、雄激素、雄激素拮抗剂、促性腺激素释放激素、西咪替丁、柳氮磺胺吡啶、螺内酯、秋水仙素和部分抗生素等。此外化疗药物中一些烷基化合物导致生殖功能不可逆的损害。
(4)放射性。遭受原子弹爆炸、接触放射性污染物、职业性射线暴露和放射治疗。
(5)高温损伤。从事烹饪、金属冶炼、焊接、制陶及铸造等高温暴露职业,以及爱穿紧身裤、爱好桑拿浴均会增加高温损伤的风险。
(6)睾丸外部损伤。精索、睾丸扭转,阴部暴力外伤,医源性损伤等。
(7)化学因素。金属和杀虫剂等。
(8)营养因素。生精所需营养物质缺乏,如精氨酸、维生素A、维生素E、叶酸、锌、硒等。
(9)全身性疾病。①肝硬化。50%肝硬化患者有睾丸萎缩和精子发生减退、管周纤维化的组织学改变,血清睾酮水平通常低,雌激素水平增高。②慢性肾衰。生育力受到严重影响,精子的生成和雄激素的产生降低。
(10)其他。糖尿病、睾丸肿瘤可导致生精障碍,不良生活习惯如吸烟、酗酒、熬夜等也都是男性不育的高风险因素。
(三)继发性性腺功能减退
继发性性腺功能减退可能表现为精子发生不足、雄激素水平低下和促性腺激素水平降低。
下丘脑、垂体功能异常或内外源性激素造成的促性腺激素分泌不足,导致继发性睾丸功能障碍,从而抑制生精功能。
1.先天性因素
(1)特发性促性腺激素功能低下型性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IH H)。下丘脑-垂体-性腺轴解剖或功能异常导致下丘脑促性腺激素释放激素(Gn RH)分泌障碍,继发性腺功能减退,导致睾丸生精功能障碍。患者第二性征不发育,表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子。
(2)选择性黄体生成素缺乏症(selective luteinizing hormone deficiency)。该病罕见,先天或者获得性因素导致垂体分泌LH明显减少,睾丸间质细胞减少,睾酮生成不足,最终抑制精子生成,表现为无精子或严重少精子,但多数患者睾丸容积正常。血清性激素检查发现LH及睾酮明显降低,FSH正常。
(3)选择性卵泡刺激素缺乏症(selective follicle stimulating hormone deficiency)。该病罕见,由于FSH分泌不足,支持细胞发育不良,不能正常生成精子。患者有正常的男性第二性征和睾丸容积,但精液中无精子或严重少精子。血清性激素检查发现FSH明显降低,LH及睾酮正常。
2.脑部肿瘤
下丘脑或垂体肿瘤、间脑肿瘤(颅咽管瘤或脑膜瘤)、空蝶鞍综合征及肉芽肿性疾病可导致下丘脑或垂体功能低下,其中催乳素瘤是常见的垂体肿瘤,约占所有垂体肿瘤的40%。肿瘤导致垂体前叶激素分泌不足、FSH和LH生成减少,或过量产生催乳素(prolactin,PRL),睾丸间质细胞和支持细胞萎缩,血睾酮水平低下,精子生成障碍,精液中无精子或严重少精子。(https://www.daowen.com)
3.其他原因
(1)高催乳素血症(hyperprolactinemia)。催乳素过高会引起FSH、LH和睾酮降低,导致性腺功能低下、生精障碍、性欲减退、勃起功能障碍、男性乳腺增生及溢乳。
(2)颅底骨折、下丘脑局部缺血或出血性病变以及脑部放射治疗可影响下丘脑或垂体功能,导致FSH和LH生成减少,精子发生障碍,精液中无精子或少精子。
(3)服用雄激素、类固醇激素或患有先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH)可使体内产生过多的雄激素或糖皮质激素,抑制下丘脑-垂体功能,使LH和FSH分泌减少,导致精子发生与成熟障碍。此外,环境雌激素通过干扰下丘脑-垂体-睾丸轴正常功能,也可影响睾丸生精功能。
(4)甲状腺功能异常。甲状腺功能异常可以干扰下丘脑-垂体-睾丸轴的功能,进而影响睾丸生精功能。甲亢可导致血清雌激素水平升高、睾酮生物利用度降低、睾丸间质细胞功能减退;而甲减患者可出现睾酮分泌减少。
(四)雄激素抵抗综合征
雄激素抵抗综合征是男性假两性畸形最常见的原因,患者具有正常男子的染色体核型(46,XY)、正常的睾丸分化和正常的睾丸内分泌功能。由于雄激素受体编码基因的部分缺失、点突变或受体的m RNA转录过程受损,导致雄激素受体功能缺陷,进而影响男性生精功能等男性表型分化。根据外周组织对雄激素抵抗的不同程度分为完全性雄激素不敏感综合征(complete androgen insensitivity syndrome,CAIS)和部分性雄激素不敏感综合征(partial androgen insensitivity syndrome,PAIS),详见第十四章。
三、精子转运和附属性腺功能障碍
(一)管道梗阻
输精管道梗阻是男性不育的重要病因之一。梗阻性无精子症(obstructive azoospermia,OA)较非梗阻性无精子症少见,约占无精子症的40%。OA是指睾丸内精子发生正常,但由于先天性异常、泌尿生殖道感染或外伤等导致双侧睾丸网至射精管开口的任意部位生殖道梗阻。根据梗阻部位的不同,通常分为睾丸内梗阻、附睾梗阻、输精管梗阻、射精管梗阻,以及多部位梗阻。
1.睾丸内梗阻
睾丸内梗阻约占OA的15%,通常由炎症或创伤引起。先天性因素可引起输出小管纤毛运动障碍或重吸收异常,导致精子无法正常通过输出小管到达附睾。
2.附睾梗阻
附睾梗阻是造成OA的最常见病因,占1/3～2/3。中国人群中继发性附睾梗阻较多见,常因附睾炎症、创伤及手术所致。先天性附睾梗阻在我国相对少见,包括Young's综合征和CFTR基因突变导致的囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)等。
3.输精管梗阻或缺如
约占OA的7.2%。输精管近端梗阻常由输精管结扎术或输精管造影操作等引起,输精管远端梗阻主要发生于幼年行腹股沟或盆腔区域术后(疝修补术、鞘膜积液手术等),少部分也可能继发于各类感染。CFTR基因、ADGRG2基因突变可导致先天性双侧输精管缺如。
4.射精管梗阻
占OA的1%～5%,可以由先天性的中肾管囊肿、中肾旁管囊肿或炎症、肿瘤等引起,还有部分为医源性因素。
5.慢性前列腺炎引起的梗阻
长期炎性刺激使前列腺尿道周围组织出现瘢痕性愈合,导致尿道狭窄,造成精子输送障碍,可表现为部分性排精困难或OA。
(二)分布管腔的交感神经损伤
射精包含精液泄入后尿道(泌精)、膀胱颈关闭及后尿道的精液射出三个过程。泌精中枢位于T 12～L2水平的脊髓,从泌精中枢发出的传出交感神经纤维止于效应器——膀胱颈、前列腺、精囊和输精管,主导射精过程。外伤、医源性损伤、糖尿病引起的外周神经损伤等均可引起输精管道的交感神经损伤,从而导致射精障碍,如逆行射精和不射精。
(三)附睾和附属腺体
1.男性附属性腺感染
世界卫生组织(WHO)将尿道、前列腺、输精管、射精管、附睾和精囊等部位的感染统称为男性附属性腺感染(male accessory gland infections,MAGIs)。有研究表明,MAGIs与精液量、精子浓度、精子活力和前向运动精子百分率的降低有关,还可能与精子DNA碎片增加有关。慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome,CP/CPPS)还可以提高精浆抗精子抗体(antisperm antibody,ASA)水平。
2.先天性发育异常
如前列腺囊肿、输精管附睾分离、精囊囊肿、精囊发育异常、附睾畸形等。
四、勃起功能障碍
(1)心理因素:夫妻关系不和、性知识缺乏、不良性经历、焦虑、抑郁等。
(2)外伤、手术:导致阴茎及其血管、神经损伤的外伤或手术,如骨盆骨折合并尿道损伤、骑跨伤、脊髓损伤或乙状结肠癌根治术、前列腺癌根治术、大血管手术等。
(3)药物:抗高血压药、抗抑郁药、激素类药物等,如β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、糖皮质激素、雌激素等。
(4)阴茎异常:阴茎硬结症、尿道下裂、尿道上裂、严重包茎、阴茎异常勃起、阴茎弯曲畸形、阴茎头炎等。
(5)慢性疾病:糖尿病、心血管疾病、前列腺疾病、外周血管疾病、高血压、高脂血症、内分泌疾病患者发生勃起障碍的危险性明显升高。
(6)不健康的生活方式:吸烟、酗酒、吸食毒品、经常不洁性行为等。
五、射精功能障碍
射精功能障碍可分为:早泄、延迟射精、不射精、逆行射精、无高潮和射精痛,其中与男性不育关系最密切的是不射精和逆行射精。射精过程需要神经调节与体液调节途径共同介导完成,对这些调节途径的任何干扰都可能会导致射精障碍的发生。
(1)早泄的病因:5-羟色胺神经递质紊乱、阴茎和(或)阴茎头敏感性过高、遗传因素、勃起功能障碍、内分泌疾病、心理因素等。
(2)延迟射精的病因:分为心理性、器质性或药理性。
(3)不射精的病因:主要分为器质性与功能性两种,前者主要包括先天发育或解剖异常、脊髓损伤、大脑侧叶手术或病变、手术或外伤引起神经传导障碍、内分泌异常等;而后者主要指性知识缺乏、性畏惧、性生活不协调、特殊的自慰方式及性刺激不足等。
(4)逆行射精的病因:包括先天性因素、机械性梗阻、神经肌肉损伤、药物性因素等。
(5)无高潮多由心理性因素所致,常常为原发性。
(6)射精痛的病因:射精管梗阻、各种类型的慢性前列腺炎/慢性盆底疼痛综合征、尿道炎、尿道憩室、抗抑郁药物和心理因素等。
六、性交障碍
(1)性欲障碍:性欲异常、性欲低下等。
(2)勃起障碍:勃起功能障碍已在上文陈述。
(3)射精障碍:射精功能障碍已在上文陈述。