睾丸先天性疾病与男性不育
一、克氏综合征
Klinefelter于1942年首次报道该病。克氏综合征是来自父母任一方的配子在减数分裂期染色体未发生分离,导致患者遗传特征多了一条X染色体。典型核型为47,XXY或者嵌合型46,XY/47,XXY。
【临床表现】
典型的三联征:小而硬的睾丸、女性化的乳房、促性腺激素水平升高。第二性征常有不同程度的发育:无胡须、声音尖细、皮肤白皙、身材高、骨骼较细、四肢相对较长、上部量小于下部量、智力障碍和多种精神障碍。有些患者男性化较完全,第二性征缺失不明显,常可延误诊断,直至青春期后因不育就诊而发现。
【检查】
血FSH常明显升高,LH可升高或正常。大约60%患者血睾酮水平下降,40%正常,同时有生理活性的游离睾酮水平降低。血清雌激素水平升高,睾酮结合球蛋白升高。染色体核型为47,XXY或嵌合型46,XY/47,XXY。精液常规检查中多数患者表现为无精子,少数嵌合型的患者精液中可发现精子。睾丸活检见精曲小管纤维化和透明样变,管腔闭塞,偶见支持细胞或精子,间质细胞增生或聚集成团。
【治疗】
治疗分2个方面。①男性化不足的治疗。雄激素替代治疗,十一酸睾酮120～160 mg,口服2～3周后检查血睾酮水平,达正常后40～80 mg维持治疗;长效雄激素使用方便,注射一次可维持约3个月,且副作用少。②生育功能的治疗。本症常表现为无精子症,有报道对于嵌合型及部分非嵌合型的患者睾丸活检能收集到精子,可试行卵细胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)。
二、XX男子综合征(性倒错综合征)
自1946年Therkelson首先报告一例不育男性(染色体核型为46,XX),至今已有百余例病例。发病多由于以下原因:①在Y染色体和X染色体之间或Y染色体和常染色体之间,在减数分裂时,有染色体片段交换,使含有睾丸发育基因的Y染色体片段易位至X染色体或常染色体上;②实际上是一种嵌合体,但含Y的细胞系隐匿,不易检出;③常染色体基因突变,导致H-Y抗原(又称睾丸决定因子)的表达;④一条X染色体短臂上能抑制睾丸不发育的片段丢失或者失活。
【临床表现】
外生殖器表现为男性,身矮,睾丸小而硬(＜2 cm),1/3患者乳房女性化,阴茎正常或较小,约50%发生尿道下裂,仅20%患者于青春期前就医。
【检查】
血浆LH和FSH升高,睾酮降低,雌二醇(estradiol,E2)增高。染色体核型分析为46,XX。H-Y抗原阳性。精液常规检查发现无精子。B超检查发现无卵巢和中肾旁管结构,可与真两性畸形鉴别。睾丸活检见精曲小管纤维化,管腔闭塞,间质细胞增生或聚集成团。
【治疗】
由于精液常规检查中无精子,故必须借助人类精子库实现生育。男性性征的维持同克氏综合征治疗方法。治疗重点在矫正外生殖器畸形(尿道下裂和性别转换)。
三、XYY综合征
1961年Sandberg等首先报道本病。XYY综合征又名YY综合征、超雄综合征。患者染色体核型为47,XYY,是父亲的精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离造成的。
【临床表现】
临床表现有很大不同,一部分患者在智力和体格发育上并未受影响或仅有轻微的改变,所以在婴儿期及儿童期,甚至成年期不能明确诊断。患者儿童期可能生长较快,成年后身材高大,平均高度常超过180 cm;一部分智商低于平均水平,多在60～79间;常有攻击性性格和暴力倾向;皮肤常见脓包和痤疮,骨骼畸形,特别是尺桡骨骨性连接;患者的性腺、第二性征和正常男性一样,但睾丸功能轻度障碍。
【检查】
血促性腺激素和睾酮水平在正常范围,FSH可升高。睾丸活检见从精子成熟障碍到胚细胞发育不全的多种异常,偶见精曲小管硬化。精液常规检查表现为少精子或者无精子。染色体核型为47,XYY,也有文献报道47,XYY/46,XY和48,XXYY等各种嵌合型。
【治疗】
大多数可生育,但所生男孩有50%发病概率,不育患者可行辅助生殖技术治疗。
四、男子Turner综合征
本症是Turner综合征(XO)在男性的表现,属原发性睾丸功能减退症的一种类型,是性染色体畸变的遗传性疾病。核型为45,XO或者嵌合型46,XX/45,X。
【临床表现】
典型的Turner综合征:身材矮小、眼距宽、蹼颈、低位耳、肘外翻、上睑下垂和心血管方面异常等。体检可发现大部分患者小阴茎、隐睾、小睾丸或者睾丸萎缩。智力常低下。
【诊断】(https://www.daowen.com)
血睾酮分泌正常或降低,促性腺激素增高。精液常规检查见无精子或者少精子。睾丸活检见精曲小管发育不良,但间质细胞常增生。染色体核型分析常有畸变,多为嵌合型如45,XO/46,XY;45,XO/47,XXY;45,XO/46,XY/47,XXY等。
【治疗】
目前无有效治疗手段。轻型患者可生育,无精子症患者可借助人类精子库行辅助生殖。故治疗主要针对原发性性腺功能低下,且激素替代治疗不能起到生育作用者。如有隐睾,因无恶变趋向,故无须切除。心血管畸形可外科矫正。
五、隐睾症
睾丸在胚胎发育期间从肾下方逐渐下移,经过腹股沟管降至阴囊。包括遗传、内分泌和机械性因素在内的多种异常均可使睾丸在下降过程中停止,形成隐睾。可为单侧或双侧,尤以右侧隐睾多见。隐睾有25%位于腹腔内,70%位于腹股沟区,约5%停在阴囊上方或其他部位。
【临床表现】
隐睾症一般无症状,无雄激素缺乏表现,阴囊空虚或者不对称,隐睾位置表浅时常可见到异常的腹股沟区包块。恶变的隐睾常见临床表现包括低热、消瘦、浅表淋巴结肿大等。
【检查】
常规检查中发现阴囊空虚或者腹股沟处扪及异常包块。彩色多普勒超声能定位隐睾的位置,位置较高较深时MR检查可定位。血E2升高,睾酮水平正常或者偏低,血FSH越高提示睾丸功能损害越重。睾丸活检见精曲小管数目减少,睾丸生殖细胞中精原细胞数目减少。间质细胞数目减少且萎缩。隐睾的病理表现与病程和位置相关,病程越长,位置越靠上,组织学损害越严重。双侧隐睾应和无睾症、异位睾丸相鉴别。
【治疗】
治疗的目的是挽救患者的生精功能和防止睾丸恶变。1岁以内患儿睾丸有下降到阴囊的可能且隐睾位置越低,可能性越大。徐伟珏等通过微泵模拟人体下丘脑,微量脉冲式释放促性腺素释放素以治疗隐睾,下降率83.3%。也有学者认为激素治疗可以使精曲小管内的精原细胞数量增加,改善不育。但是对于激素使用的计量、疗程、患者年龄,各家报道不一,治疗效果也差别较大。谢肖俊等对国内外的激素治疗效果使用Meta分析得出:激素治疗有效;肌内注射比鼻喷有效;对双侧隐睾效果比单侧更好;＜4岁和＞4岁使用激素效果无明显差别,故推荐使用激素治疗。多数学者采用hCG总计量5 000～10 000 U,分10次,间隔1～3 d注射方案。如果激素治疗失败,应采取手术,将睾丸引到阴囊内加以固定。研究表明2岁后睾丸组织病理表现随年龄呈进行性加重,国内学者推荐在2岁前手术,效果较好。目前认为在1～2岁手术治疗者,在青春期后多数患者有生育力,此后手术效果下降。Okuyama报告对于双侧隐睾者,手术治疗不能明显提高青春期后的生育力;对于单侧隐睾者,在青春期前手术治疗,有助于提高青春期后的生育力。腹腔内隐睾的癌变概率高,如复位失败,应予切除。
六、无睾症
又称青春期前去势综合征(prepubertal castrate syndrome)、睾丸消失综合征(vanishing testes syndrome)。单侧和双侧缺失都有发生。双侧睾丸缺失不能产生精子,导致不育。病因不清楚,睾丸退化可能由基因突变、致畸物或外伤所致。
【临床表现】
临床表现取决于睾丸退化的时间。时间不同,其临床表现亦不尽相同。如睾丸功能衰竭发生在输精管形成之后到间质细胞出现之前,患者虽核型为46,XY,但表型为女性,患者无睾丸、性幼稚,双侧无中肾旁管衍化物以及男性生殖附属器官;如睾丸功能衰竭发生在妊娠的后期,患者可能在性别指定方面出现困难。双侧无睾丸患者,如表型为男性,无中肾旁管结构和性腺,但有男性中肾管结构和外生殖器的发育。
【诊断】
染色体核型为46,XY。青春期FSH和LH明显升高,而T很低。
【治疗】
关于生育功能,目前无特殊治疗,可给雄激素治疗以促进男性化。
七、唯支持细胞综合征
唯支持细胞综合征(sertoli cell only syndrome,SCOS)是Delcastillo等在1947年首先描述的一种男性不育疾病。过去有多种称谓:Delcastillo综合征、单纯支持细胞综合征、纯睾支持细胞综合征、精子发育不全等。SCOS的发病率约3%,在无精子症患者中达到36.88%。发病原因不明,后天因素亦可致病。
【临床表现】
唯支持细胞综合征患者为正常发育男性,外生殖器仅表现为睾丸比正常人略小,第二性征发育正常。
【检查】
血FSH通常升高,LH和T正常。精液常规检查发现无精子或少精子。睾丸活检是金标准,睾丸精曲小管完全被支持细胞覆盖,大多数病例的固有膜及基膜无明显增厚,小管直径正常或稍小,间质细胞数正常。少数后天性因素所致SCOS且睾丸病变程度不重者,经去除病因治疗后睾丸活检可见生精细胞,精液常规检查偶可见活精子。超微结构主要表现为支持细胞旁出现肥大细胞和线粒体空泡样改变。
【治疗】
在局灶性病变以外的睾丸中偶尔可以找到发育的精子,对单次活检未发现精子的患者可多次多部位活检,以期能够找到发育正常的精子,实现患者的生育愿望。本病没有潜伏期及临床征兆,无法预防。应在青春期前后尽早确诊,不主张滥用激素及进行探索性治疗。
八、其他一些遗传学疾病
如梅干腹综合征、隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征、性幼稚-色素性视网膜炎-多指(趾)畸形综合征、21三体综合征、肌紧张性营养不良综合征也可引起精子生成障碍,导致不育。一般无特殊治疗方法,对于青春期前发病未累及睾丸的患者可收集精子冷冻保存,需要时行人工辅助生殖。