一、β-内酰胺类
(一)青霉素类
青霉素类是一类重要的β-内酰胺抗生素,为细菌繁殖期杀菌性抗生素,通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用,具有作用强、毒性低的特点。它们的抗菌作用很强,在细菌繁殖期低浓度抑菌,较高浓度杀菌。因杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低,故在短时间内有较高的血药浓度时对治疗有利,并可减少药物分解和产生致敏物质。
1.窄谱青霉素类(代表药物青霉素)
(1)别名:青霉素G,苄青霉素,盘尼西林。
(2)作用与应用:青霉素为天然青霉素,有钠盐和钾盐之分,它们的抗菌谱窄,不耐酸,不耐酶,易引起变态反应。青霉素对下列病原菌有高度的抗菌活性。①大多数革兰阳性球菌:如溶血性链球菌(A群、B群)、肺炎链球菌、草绿色链球菌、对青霉素敏感的金黄色葡萄球菌(目前90%以上的金黄色葡萄球菌可产生青霉素酶,使青霉素失活)及表皮葡萄球菌等。②革兰阳性杆菌:如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳杆菌等。③革兰阴性球菌:如脑膜炎奈瑟菌、敏感淋病奈瑟菌等。④少数革兰阴性杆菌:如流感嗜血杆菌、百日咳鲍特菌等。⑤螺旋体:如梅毒螺旋体、回归热疏螺旋体、钩端螺旋体。⑥放线菌:如牛型放线菌等。青霉素对大多数革兰阴性杆菌的作用较弱;对肠球菌有中度的抗菌作用;对真菌、立克次体属、病毒、原虫等无效。金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本品极易产生耐药性。本品口服易被胃酸及消化酶破坏,吸收少且不规则。肌内注射吸收迅速、完全,0.5～1.0小时达血药峰浓度,半衰期(t 1/2)为0.5～1.0小时,有效浓度维持4～6小时。吸收后广泛分布于全身各部位,肝、胆、肾、肠道、精液、关节滑液、淋巴液中均有大量分布,房水和脑脊液中含量较低,但炎症时药物较易进入,可达有效浓度。几乎全部以原形迅速经尿排泄。本品肌内注射或静脉滴注,是治疗敏感的革兰阳性球菌和杆菌、革兰阴性球菌及螺旋体所致感染的首选药。用于:①溶血性链球菌感染,如蜂窝织炎、丹毒、猩红热、产褥热、中耳炎、扁桃体炎、心内膜炎等。②肺炎链球菌所致的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等。③草绿色链球菌引起的心内膜炎,由于病灶部位形成赘生物,药物难以透入,常需大剂量静脉滴注才能有效。④脑膜炎奈瑟菌所致的流行性脑脊髓膜炎。⑤淋病奈瑟菌所致的生殖道淋病。⑥敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、败血症等。⑦白喉、破伤风、气性坏疽及流产后产气荚膜梭菌所致的败血症,但须加用相应的抗毒素血清。⑧放线菌病、螺旋体感染(如钩端螺旋体病、梅毒、回归热)、鼠咬热、樊尚咽峡炎等。
(3)用法与用量。临用前,加灭菌注射用水适量使其溶解。①肌内注射:轻度与一般中度感染,1天80万～320万U,分2～4次给药。青霉素钾由于注射局部较疼痛,可用0.25%利多卡因作为溶剂。小儿肌内注射青霉素钠,一般感染,2.5万～5万U/(kg·d),或80万～160万U/m2,分2～4次给予。需要较大剂量或病情较重时应静脉滴注给药。②静脉滴注:成人1天240万～2 000万U,小儿20万～40万U/(kg·d),分4～6次加至少量输液(100 m L)中做间隙快速(0.5～1小时)滴注。输液的青霉素(钠盐)浓度一般为1万～4万U/m L。小儿肺炎败血症,5万～20万U/(kg·d),分2～4次;流行性脑脊髓膜炎,20万～40万U/(kg·d);肺炎链球菌脑膜炎及亚急性心内膜炎,40万～60万U/(kg·d),每6小时1次。③气雾吸入:青霉素钠溶液20万～40万U(2～4 m L),1天2次。
(4)注意事项:①用药前须详细询问过敏史,对青霉素过敏者禁用。②毒性很低,但最易引起变态反应,有过敏性休克、药疹、荨麻疹、血清病样反应等,其中以皮疹最常见,以过敏性休克最严重,用药者多在接触药物后立即发生,少数患者可在数天后发生。过敏性休克患者的临床表现主要为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。③凡初次注射或用药间隔24小时以上者,注射前必须进行青霉素皮肤敏感试验,皮试阳性反应者禁用。更换药品批号也应重做皮试。④做好急救准备,不在没有急救药品和抢救设备的条件下使用。⑤用药时避免患者过分饥饿,注射后应观察半小时,无变态反应方可离去。避免滥用和局部用药。⑥患者对一种青霉素过敏即可能对其他青霉素类制剂过敏,也可能对青霉胺或头孢菌素类过敏。⑦严重感染时可静脉给药,分次快速滴入(不能超过每分钟50万U为宜,一般每6小时1次)。不宜静脉推注给药,快速大剂量静脉推注可能引起速发性变态反应。⑧静脉滴注时不宜与其他药物同瓶滴注,以免引起药物相互作用。⑨青霉素肌内注射可引起疼痛、红肿或硬结。剂量过大或静脉给药过快可对大脑皮质产生直接刺激作用。鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状,故不宜鞘内给药。⑩青霉素钠大剂量静脉滴注可引起明显的水、电解质紊乱,应监测血清离子浓度,避免高钠血症。严重心力衰竭、肾功能不全患者慎用大剂量青霉素钠盐静脉给药。○1严重感染时青霉素钾盐也可静脉滴注,但忌静脉推注,以免引起心脏停搏。滴注时要计算含钾量(每100万U青霉素钾盐含钾离子65 mg,与氯化钾125 mg中的含钾量相近),并注意滴注速度不可太快,以防血钾过高。用量较大或患者肾功能不全时,则应改用钠盐滴注。○12用本品治疗梅毒、钩端螺旋体病、雅司病、鼠咬热或炭疽等感染时,可有症状加剧现象,即赫氏反应,表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心率加快等。○13梅毒患者经青霉素治疗后病灶消失过快、组织修补过程相对较迟或由于纤维组织收缩,影响器官功能者称治疗矛盾。○14青霉素长期大剂量应用可引起菌群失调或其他耐药菌(耐青霉素金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或假丝酵母菌)所致的二重感染。○15重度肾功能损害者应调整剂量或延长给药间隔。○16本品水溶液不稳定,易水解,故注射液应新鲜配制,必须保存时应置冰箱冷藏,24小时内用完。
(5)药物相互作用:给药时应注意与其他药物的配伍禁忌和相互作用。①本品及其他β-内酰胺类抗生素静脉输液中加入林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、羟嗪、异丙嗪、B族维生素、维生素C等后将出现浑浊。②大环内酯类、四环素类、氯霉素、磺胺类等抑菌药可干扰青霉素等β-内酰胺类抗生素的杀菌活性,不宜合用。③重金属(尤其是铜、锌、汞)、氧化剂、还原剂、羟基化合物及酸性葡萄糖注射液等均可破坏青霉素等β-内酰胺类抗生素的活性。④丙磺舒、阿司匹林肠溶片、吲哚美辛、保泰松可减少青霉素等β-内酰胺类抗生素在肾小管的排泄,故使青霉素的血药浓度增高,疗效持久,毒性也可能增加。⑤与氨基糖苷类抗生素有协同抗菌作用,但不能混合静脉注射,以防相互作用导致药效降低。⑥氨基酸营养液可增强青霉素等β-内酰胺类抗生素的抗原性,属配伍禁忌。
2.耐酶青霉素类(代表药物苯唑西林钠)
(1)别名:苯唑青霉素,新青霉素Ⅱ,苯甲异
唑青霉素,安迪灵。
(2)作用与应用:本品为耐酸、耐青霉素酶异
唑青霉素。抗菌谱、抗菌机制同青霉素,但抗菌活性较低。因耐青霉素酶,故对葡萄球菌(金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)不产青霉素酶株和产酶株均有良好的抗菌作用,但对青霉素敏感菌株的效力则不及青霉素。本品耐酸,口服吸收量为口服量的1/3以上。肌内注射0.5 g,血药浓度于0.5小时达峰值。体内分布广,肝、肾、肠、脾、胸腔积液和关节囊液中均可达有效治疗浓度,腹水中含量较低,痰和汗液中含量微少,不能透过正常脑膜。1/3～1/2的药物以原形从肾脏排泄,排泄速度较青霉素慢,有效血药浓度维持时间较长。t 1/2约0.4小时。主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(产青霉素酶并对甲氧西林敏感)所致的各种感染。但对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染无效。对中枢神经系统感染不适用。
(3)用法与用量。临用前,加灭菌注射用水适量使其溶解。①静脉滴注:1次1～2 g,必要时可用到3 g,溶于100 m L输液内滴注0.5～1小时,1天3～4次。②肌内注射:成人1次1.0 g,1天3～4次。③口服:1次0.5～1 g,1天3～4次,宜空腹服用。口服、肌内注射均较少用。肾功能轻、中度不全者可按正常用量,重度不全者应适当减量。④小儿口服、肌内注射、静脉滴注:50～100 mg/(kg·d),分2～4次给药,口服宜空腹。
(4)注意事项:①与青霉素有交叉变态反应,对本品或其他青霉素过敏者禁用。用前须做青霉素钠的皮肤敏感试验,阳性反应者禁用。新生儿、肝肾功能严重损害者、有过敏性疾病史者慎用。②变态反应可见药疹、药物热、过敏性休克。③口服可有胃肠反应,如恶心、呕吐、腹胀、腹泻、食欲缺乏等,少数人可继发白假丝酵母菌感染,个别人血清氨基转移酶升高。④静脉给药可见静脉炎。大剂量用药可引起抽搐等神经毒性反应,应及时停药并给予对症和支持治疗。⑤其他参见青霉素。
(5)药物相互作用:①丙磺舒竞争性抑制本品的排泄,提高血药浓度,使作用时间延长。②与西索米星、奈替米星联合应用可增强对金黄色葡萄球菌的抗菌作用,与氨苄西林、庆大霉素联合应用可增强对肠球菌的作用,但不宜与氨基糖苷类同瓶滴注。③阿司匹林肠溶片、磺胺药可置换本品与血浆蛋白的结合。磺胺药可减少本品在胃肠道的吸收。
3.广谱青霉素类(代表药物氨苄西林)
(1)别名:氨苄青霉素,氨苄青,氨苄钠,沙维西林,赛米西林,安必林,安必仙,安泰林,安西林,伊西德,欧倍林,苄那消。
(2)作用与应用:本品为半合成广谱青霉素,对革兰阳性和阴性菌均有杀菌作用,且耐酸可口服,但不耐酶,对耐青霉素的金黄色葡萄球菌无效,其特点是对革兰阴性杆菌有较强的抗菌作用。革兰阴性菌中淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、痢疾志贺菌、奇异变形杆菌、布鲁菌等对本品敏感;部分大肠埃希菌对本品敏感,但多数耐药;肺炎克雷白杆菌、吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌对本品不敏感。对革兰阳性菌的作用与青霉素近似,其中对草绿色链球菌和肠球菌的作用较优,对其他菌的作用则较差。口服吸收不完全,严重感染仍需注射给药。体内分布广,在主要脏器中均可达有效治疗浓度,在胆汁中的浓度高于血清浓度数倍。主要以原形从肾脏排出。t 1/2≤1小时,丙磺舒可延缓其排泄。用于治疗敏感菌所致的泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心内膜炎等。
(3)用法与用量。注射剂临用前加灭菌注射用水适量使溶解。①肌内注射:成人1次0.5～1 g,1天4次。②静脉滴注:成人1次1～2 g,必要时可用3 g,溶于100 m L输液内,滴注0.5～1小时,1天2～4次,必要时每4小时1次。③口服:成人50～100 mg/(kg·d),分4次空腹服用,或1次0.25～1 g,1天4次。小儿口服、肌内注射、静脉注射50～100 mg/(kg·d),严重感染时可达200 mg/(kg·d),分2～4次,1天最大量300 mg/kg。
(4)注意事项:①对本品或其他青霉素类过敏者禁用。传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、淋巴细胞白血病、淋巴瘤等患者避免使用。严重肾功能损害,有哮喘、湿疹、荨麻疹等过敏性疾病者慎用。②与青霉素有交叉变态反应者,皮疹的发生率较高。用前须做皮肤敏感试验(可以用青霉素钠的皮试液,也可以用本品注射剂配制500μg/m L皮试液,皮内注射0.1 m L,20分钟后观察结果),阳性反应者禁用。如发生过敏性休克,抢救原则和方法与青霉素相同。③用药期间如出现严重的持续性腹泻,可能是假膜性肠炎,应立即停药,确诊后采用相应抗生素治疗。用药过程中应维持水与电解质的平衡。④肌内注射部位宜深,以减轻局部疼痛。大剂量静脉给药可发生抽搐等神经系统毒性反应。⑤本品注射剂溶解后应立即使用,溶液放置后致敏物质可增多。⑥本品在弱酸性葡萄糖注射液中分解较快,在碱性溶液中易失去活性,宜用中性液体作为溶剂。
(5)药物相互作用:①本品与氨基糖苷类、多黏菌素类、红霉素、四环素类、肾上腺素、间羟胺、多巴胺、氯化钙、葡萄糖酸钙、B族维生素、维生素C、含氨基酸的注射剂等药物呈配伍禁忌。②与阿司匹林肠溶片、吲哚美辛和磺胺类药物合用可减少本品的排泄,使血药浓度升高。③本品可加强华法林的抗凝血作用;降低口服避孕药的药效。
常见的广谱青霉素还有阿莫西林等。
4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类(代表药物哌拉西林)
(1)别名:氧哌嗪青霉素,哔哌西林,哔哌青霉素钠,哌氨苄青霉素。
(2)作用与应用:本品为半合成广谱抗假单胞菌青霉素,对革兰阴性菌的抗菌作用强,包括对大肠埃希菌、变形杆菌属、肺炎克雷白杆菌、铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌(不产β-内酰胺酶菌株)等均有较好的抗菌作用。不产β-内酰胺酶的沙门菌属和志贺菌属也对本品敏感。产气肠杆菌、枸橼酸杆菌、普鲁威登菌和不动杆菌属对本品的敏感性较差。沙雷菌属和产酶流感嗜血杆菌多耐药。本品对革兰阳性菌也有较好的抗菌作用,对肠球菌属的抗菌活性较氨苄西林低。脆弱类杆菌对本品也比较敏感。本类青霉素不耐酶,对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌无效。不耐酸,口服不吸收,肌内注射后30～50分钟血药浓度达峰值。体内分布较广,在胆汁、前列腺液中药物浓度较高。药物主要经肾脏排泄,t1/2约1小时。主要用于治疗铜绿假单胞菌和敏感革兰阴性杆菌所致的严重感染,如血流感染,下呼吸道、泌尿道、胆道感染,腹腔、盆腔感染,骨与关节感染及皮肤软组织感染等;亦可与氨基糖苷类抗生素合用治疗有中性粒细胞减少症等免疫缺陷患者的感染。
(3)用法与用量。临用前,加灭菌注射用水适量使其溶解。①肌内注射或静脉注射:尿路感染,成人1次1 g,1天4次。小儿80～200 mg/(kg·d),分3～4次给药;小儿严重感染,最大量1天可用300 mg/kg。②静脉滴注:呼吸道、腹腔、胆道等感染,成人1天4～12 g,分3～4次给药。严重感染,1天可用10～24 g。
(4)注意事项:①本品与青霉素有交叉变态反应,对青霉素过敏者禁用。用前须做青霉素钠的皮肤敏感试验,阳性反应者禁用。有出血史、溃疡性结肠炎、克罗恩病或假膜性结肠炎患者慎用。②注射局部可引起静脉炎或皮肤红肿。少数患者可出现皮疹、皮肤瘙痒等反应,约3%的患者可发生以腹泻为主的胃肠反应。③长期用药应注意检查肝、肾功能。④其他参见青霉素。
(5)药物相互作用:①不宜与肝素、香豆素类等抗凝血药及非甾体抗炎药合用,以免引起出血;与溶栓药合用可发生严重出血。②与氨基糖苷类抗生素合用对铜绿假单胞菌、沙雷菌、克雷白杆菌、其他肠杆菌属和葡萄球菌的敏感菌株有协同抗菌作用,但应分别给药。③丙磺舒阻滞本品的排泄,使血药浓度升高,作用维持时间延长。
5.抗革兰阴性杆菌青霉素类
本类药物供注射用的包括美西林(氮
脒青霉素,氮
西林)和替莫西林;供口服用的有匹美西林(氮
脒青霉素双酯,美西林吡呋酸酯)。本类药为抑菌药,抗菌谱较窄,对肠杆菌科细菌有良好的抗菌作用,包括对大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、志贺菌属、沙门菌属、部分沙雷菌等革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性,但对铜绿假单胞菌、类杆菌属、奈瑟菌属及革兰阳性菌多无效。匹美西林是美西林的酯化物,口服后在体内经水解形成美西林后发挥作用,它们仅对部分肠道革兰阴性杆菌有效。替莫西林对大部分革兰阴性杆菌有效。此类药物现已少用。
(二)头孢菌素类
头孢菌素类为细菌繁殖期广谱杀菌性抗生素,具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β-内酰胺酶较稳定、变态反应较青霉素类少见等优点。其抗菌作用机制与青霉素类相同,通过干扰细菌细胞壁合成而产生抗菌作用。头孢菌素与青霉素间可呈现不完全的交叉变态反应,一般来说,对青霉素过敏者有10%～30%对头孢菌素过敏,而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏,需要警惕。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素联合应用,肾损害显著加强;与乙醇(即使很少量)合用时,可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状”。根据头孢菌素的抗菌谱、抗菌强度、对β-内酰胺酶的稳定性及对肾脏的毒性,本类药物可分为四代。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属对所有头孢菌素类均耐药,李斯特菌属亦通常耐药。
1.第一代头孢菌素
第一代头孢菌素对革兰阳性球菌的作用较第二、第三代强,包括甲氧西林敏感葡萄球菌;对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株也有一定活性,但对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的抵抗力较弱,革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。对铜绿假单胞菌及其他非发酵革兰阴性杆菌(产气肠杆菌、沙雷菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等)、类杆菌、肠球菌(头孢硫脒除外)无效。第一代头孢菌素大剂量使用时可出现肾脏毒性。主要用于甲氧西林敏感葡萄球菌及其他敏感细菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织感染等;也可作为多种外科手术前的预防用药。常见的第一代头孢菌素有头孢氨苄、头孢拉定。
2.第二代头孢菌素
第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌作用低于或接近第一代头孢菌素,对革兰阴性菌有明显作用,尤其对肠杆菌科细菌的作用较第一代强,抗菌谱较第一代有所扩大;对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。但对铜绿假单胞菌及其他非发酵革兰阴性杆菌(不动杆菌、沙雷菌等)及肠球菌无效。对多种β-内酰胺酶比较稳定,对第一代头孢菌素易产生耐药的菌株(如大肠埃希菌、奇异变形杆菌等)常可对本代头孢菌素有效。用于治疗大肠埃希菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、肠杆菌科细菌中的敏感菌株所致的各种感染;亦可用于流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、各种链球菌引起的呼吸道感染。头孢呋辛钠是常见的第二代头孢菌素。
3.第三代头孢菌素
第三代头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶的特点。它们对革兰阳性菌的抗菌活性普遍不及第一、第二代头孢菌素(个别品种相近),对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越;其抗菌谱比第二代又有所扩大,包括对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用(不同品种药物的抗菌效能不尽相同);对β-内酰胺酶有较高的稳定性,对第一代或第二代耐药的一些革兰阴性菌株,第三代头孢菌素常可有效,而甲氧西林敏感葡萄球菌对第三代的敏感性较第一代差。第三代头孢菌素对肾脏基本无毒性,可用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗,能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。头孢噻肟钠属于此类。
4.第四代头孢菌素
第四代头孢菌素具有广谱抗菌活性,对革兰阳性菌、阴性菌均有高效,如头孢吡肟,对β-内酰胺酶高度稳定,对革兰阳性球菌及甲氧西林敏感葡萄球菌的抗菌活性较第三代头孢菌素强,可用于治疗第三代头孢菌素耐药的细菌感染。