四环素类及氯霉素类
(一)四环素类
1.天然四环素类(代表药物四环素)
(1)别名:四环素碱。
(2)作用与应用:四环素类药物为速效抑菌剂,与细菌核糖体30S亚基A位特异性结合,抑制肽链延长和蛋白质合成,尚可改变细菌胞质膜的通透性,极高浓度时具有杀菌作用。本类药物为广谱抗生素,但对伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。近年来,由于耐药菌株日益增多,四环素类药物不良反应问题突出,已不再作为治疗细菌性感染的首选药,现主要用于:①立克次体病(包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、落基山斑点热、Q热和恙虫病等),支原体肺炎,螺旋体病(回归热),衣原体感染(鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿、非淋菌性尿道炎、输卵管炎、子宫颈炎和沙眼),布鲁菌病(需与氨基糖苷类联合治疗),霍乱,土拉菌病,慢性游走性红斑,鼠疫(须与氨基糖苷类联合治疗)。②对青霉素类抗生素过敏的破伤风、气性坏疽、雅司病、梅毒、淋病、钩端螺旋体病。③敏感菌引起的呼吸道、胆道、尿路、皮肤软组织等部位的轻症感染和痤疮的治疗。④盐酸四环素醋酸可的松眼膏可用于眼部细菌感染或无菌性结膜炎、过敏性眼炎、角膜炎及沙眼。复方四环素泼尼松膜用于复发性阿弗他溃疡、糜烂性扁平苔藓、溃疡性口炎、药物过敏性口炎、天疱疮及类天疱疮的口腔损害等。
(3)用法与用量。①口服:成人1次0.5 g,1天3～4次;8岁以上患儿30～40 mg/(kg·d),分3～4次服。②静脉滴注:1天1～1.5 g,分2～3次,加入5%～10%葡萄糖注射液稀释至0.1%的浓度滴注。③眼膏外用:1天1～2次,涂抹于结膜囊内。④局部贴用:复方四环素泼尼松膜,1天3次。
(4)注意事项:①孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。肝、肾功能不全者慎用。②口服可引起胃肠反应,除恶心、呕吐、腹痛、腹泻外,常可发生食管溃疡。本类药物可致局部刺激、变态反应(皮疹、荨麻疹、光敏性皮炎、哮喘及其他皮肤变化)、牙齿黄染、牙釉质发育不全及龋齿,还可抑制婴儿骨骼发育。长期大剂量应用可引起肝损害,出现恶心、呕吐、黄疸、氨基转移酶升高、呕血、便血等;肾功能不全者可加重肾损害,导致血尿素氮和肌酐值升高等。③长期用药可致菌群失调,轻者引起维生素缺乏,也常可见到由于白假丝酵母菌和其他耐药菌引起的二重感染(鹅口疮、肠炎),包括艰难梭菌所致的假膜性肠炎(表现为剧烈腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出,甚至休克、死亡),应立即停药并同时进行抗真菌治疗或口服万古霉素、甲硝唑。④本品肌内注射刺激大,禁用。静脉滴注易引起静脉炎和血栓,宜用低浓度(＜0.1%)缓慢滴注,以减轻局部反应,并应尽早改为口服给药。⑤四环素宜空腹服用,食物可阻滞本品的吸收,使生物利用度显著下降。⑥四环素盐酸盐的生物利用度比四环素碱好,但对消化道的刺激较大,服药时应多饮水,并避免卧床服药,以免药物滞留食管形成溃疡。⑦四环素保管不当或过期变质会生成有毒性的差向四环素,不可再用。复方四环素泼尼松膜遇水、遇光、遇热易变质,应放于低温、干燥、避光处。
(5)药物相互作用:①碱性药、H 2受体阻滞剂或抗酸药可降低本类药物的溶解度,使吸收减少,活性降低;铁、钙、镁、铝等金属离子可与本类药物络合而影响吸收。与铁剂或抗酸药并用时,应间隔2～3小时。②本类药物为抑菌剂,可干扰青霉素类对细菌繁殖期的杀菌作用,最好避免这两类药物同时使用。③与强效利尿药呋塞米等同用可加重肾功能损害。④四环素类能抑制肠道菌群,使甾体避孕药的肝肠循环受阻而妨碍避孕效果,并增加经期外出血。
2.半合成四环素类(代表药物多西环素)
(1)别名:强力霉素,多西霉素,去氧土霉素,福多力,利尔诺,美尔力。
(2)作用与应用。本品抗菌谱与四环素基本相同,抗菌活性较四环素强2～10倍,具有强效、速效、长效的特点,微生物对本品与四环素、土霉素等有密切的交叉耐药性。口服吸收迅速且完全,不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排泄,肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在,很少引起二重感染。少量药物经肾脏排泄,肾功能减退时粪便中药物的排泄增多,故肾功能减退时也可使用。t 1/2长达12～22小时,每天用药1次即可。临床适应证与四环素相同,主要用于:①敏感的革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染(扁桃体炎、老年慢性支气管炎)、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝织炎等,特别适合有四环素适应证伴肾功能减退的患者(其他多数四环素类药物可能加重肾衰竭)。②治疗立克次体病(斑疹伤寒、恙虫病等)、支原体肺炎、回归热、布鲁菌病(与链霉素联合治疗)、鼠疫(与氨基糖苷类联合治疗)、土拉菌病、霍乱。③对青霉素类过敏者的破伤风、气性坏疽、雅司病、梅毒、淋病。④治疗酒渣鼻、痤疮、前列腺炎。⑤还可短期服用作为旅行者腹泻的预防用药及预防恶性疟和钩端螺旋体病。
(3)用法与用量。①口服:成人首次0.2 g,以后1次0.1 g,1天1～2次;小儿8岁以上体重＜45 kg者首次4 mg/kg,以后1次2～4 mg/kg,1天1～2次。体重超过45 kg者用量同成人。预防恶性疟,1周0.1 g。预防钩端螺旋体病,1次0.1 g,1周2次。②静脉滴注:成人第1天200 mg,分1～2次,以后根据感染的程度每天100～200 mg,分1～2次。梅毒一期、二期治疗,1天300 mg,持续给药10天;8岁以上儿童,45 kg及45 kg以下儿童,第1天4 mg/kg,分1～2次,以后根据感染的程度2～4 mg/(kg·d)。体重超过45 kg者按成人剂量。每100 mg本品用200～250 m L0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液或复方氯化钠注射液稀释后缓慢滴注(100～200 mg一般输注1～2小时)。治疗维持到发热症状结束24～48小时后。
(4)注意事项:①对四环素类药物过敏者、8岁以下儿童及孕妇、哺乳期妇女一般应禁用。严重肝、肾功能不全者慎用。②常见的不良反应有胃肠道刺激症状,除恶心、呕吐、腹泻外,尚有舌炎、口腔炎和肛门炎。应餐后服,以大量水送服,并保持直立体位30分钟以上,以避免引起食管炎。③其他不良反应少于四环素,可见牙齿变色黄染、牙釉质发育不良;皮肤过敏引起红斑、荨麻疹、光敏性皮炎等;偶见良性颅内压增高、溶血性贫血等。④其他参见四环素。
(5)药物相互作用:①长期使用苯妥英钠或巴比妥类药物的患者,多西环素的消除t1/2可缩短至7小时。②本品可使地高辛吸收增加,导致其中毒。③其他参见四环素。
(二)氯霉素类(代表药物氯霉素)
1.别名
氯胺苯醇,左霉素,左旋霉素,肤炎宁。
2.作用与应用
本类药物作用于细菌核糖体50S亚基,抑制转肽酶使肽链延长受阻而影响蛋白质合成。体外具广谱抗微生物作用。临床主要用于以下几方面。
(1)伤寒、副伤寒及其他沙门菌属感染:氯霉素一般不作为首选药,而多选用氟喹诺酮类或第三代头孢菌素,后两者具有速效、低毒、复发少和愈后不带菌等特点。但本品成本低廉,某些国家和地区仍用于伤寒。
(2)耐氨苄西林的B型流感嗜血杆菌脑膜炎;或青霉素过敏患者由脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌所致的脑膜炎、脑脓肿(尤其耳源性,常为需氧菌和厌氧菌混合感染);敏感的革兰阴性杆菌脑膜炎(常与氨基糖苷类抗生素联合应用),本品可作为选用药物之一。
(3)严重厌氧菌(如脆弱类杆菌)感染:如腹腔感染、盆腔感染,常与其他抗菌药物联合应用,以控制同时存在的需氧菌及厌氧菌混合感染。
(4)立克次体感染(地方性斑疹伤寒、Q热和落基山斑点热等)。
(5)治疗敏感菌引起的结膜炎、沙眼、角膜炎、眼睑缘炎及全眼球感染。辅以增稠、缓冲剂玻璃酸钠而成的氯霉素滴眼液,具有药液黏附力强、增加与眼的接触面积和时间等特点,可防治戴隐形眼镜引起的角膜损伤、角膜炎及眼疲劳,对老年性的眼干涩、疲劳也有改善作用。
(6)急、慢性中耳炎,外耳道炎及耳部湿疹等。
3.用法与用量
(1)口服:成人1天1～2 g,分3～4次服;小儿25～50 mg/(kg·d),分3～4次服。新生儿脑膜炎必须使用时应不超过25 mg/(kg·d),需监测血药浓度。
(2)静脉滴注:成人1天1～2 g,分2次注射,本品250 mg至少用稀释液100 m L。宜用干燥注射器抽取,边稀释边振荡,防止析出结晶。症状消退后应酌情减量或停药;小儿25～50 mg/(kg·d)(浓度为2.5～5 mg/m L)。
(3)经眼给药:治疗沙眼、结膜炎、角膜炎、眼睑缘炎等。滴眼液滴眼,1次1～2滴,1天3～5次,或每2小时1次;眼膏涂入眼睑内,1天3次;治疗眼内感染,结膜下注射,1次50～100 mg/0.5 m L,隔天1次;眼内注射,1～2 mg/0.1 mL。
(4)经耳给药:滴耳液滴入耳道内,1次2～3滴,1天3次;耳栓1次1枚(32 mg),1天1次,5天为1个疗程。⑤阴道给药:每晚睡前在外阴清洁后将阴道软胶囊放入阴道深处,1次0.1 g,每晚1次。
4.注意事项
(1)正确掌握适应证,一般轻症感染不要轻易选用本品。对本品过敏者、精神病患者、早产儿和新生儿禁用。孕妇及哺乳期妇女不宜应用。肝肾功能损害者、癫痫患者、老年人慎用。
(2)可抑制骨髓造血功能,引起贫血、粒细胞及血小板减少,与剂量有关。偶有再生障碍性贫血发生,与剂量、疗程无关,发生率低,但病死率很高。
(3)可致灰婴综合征,即血药浓度异常增高引起的循环衰竭,多发生于早产儿、新生儿应用本类药物剂量过大时。
(4)有报道,本品尚能引起溶血性贫血(多在用药后数小时至2～3天发生,表现为发热、褐色尿、巩膜及皮肤黄染、脾大等)、铁粒幼细胞性贫血、球后视神经炎、循环及呼吸骤停、速发性变态反应及心肌损害等。皮疹、药物热、血管神经性水肿偶有发生,少见剥脱性皮炎。
(5)长期应用可能引起视神经炎、共济失调及由于菌群失调而致的维生素缺乏和二重感染等。消化道反应有恶心、呕吐、食欲缺乏、舌炎、口腔炎等。
(6)治疗前后及疗程中应定期检查血常规及血小板,系统监护血常规,发现异常立即停药。
(7)本品肌内注射常引起较剧烈的疼痛,还可致坐骨神经麻痹而造成下肢瘫痪,故已少用。
5.药物相互作用
(1)肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等可降低本品的血药浓度。
(2)与林可霉素类、大环内酯类同用可发生拮抗作用,因此不宜联合应用。本品可拮抗β-内酰胺类抗生素的抗菌作用。
(3)本品与某些骨髓抑制药如抗肿瘤药、秋水仙碱、羟布宗、保泰松、青霉胺同用时,可增强骨髓抑制作用。同时进行放射治疗时,亦可增强本品骨髓抑制作用。
(4)与铁剂、叶酸、维生素B12合用可拮抗这些药物的造血作用。
(5)本品可拮抗维生素B6的作用,并使其经肾脏排出增加,导致贫血和周围神经炎的发生。
(6)与含雌激素的避孕药合用避孕效果降低,并增加经期外出血的危险。