病例1　免疫性血小板减少与原发不孕

病例1　免疫性血小板减少与原发不孕

病例展示

一、患者情况

患者，女，33岁，结婚2年余未孕。2020年7月3日到某三甲医院生殖免疫科就诊。拟筛查病因，因个人原因未检查，而是选择直接进行宫腔内人工授精（IUI），IUI 2次，未孕。2020年12月再次到生殖免疫科就诊，完善了病因检查。

二、现病史

未避孕，未孕2年余。女方卵泡监测提示卵泡发育正常，有排卵，输卵管通畅。男方精液检查正常。宫腔内人工授精 （IUI）2次均失败。曾经因感冒到外院检查，发现血小板减少 （68～47）×109/L↓，内分泌检查（性激素和甲状腺）和自身抗体 （抗心磷脂抗体、抗核抗体、抗可溶性抗体、抗双链DNA 抗体等）检查均正常。进一步补充检查项目，考虑遗传因素、免疫因素、内分泌因素、凝血因素等。

三、月经史

13岁初潮，月经规律，5～6/28天，量中等，无痛经史。监测排卵正常。

四、婚育史

非近亲结婚，0-0-0-0。

五、既往史、家族史

均无特殊。

六、查体

无特殊，身高167 cm，体重56 kg，BMI 20.1 kg/m2。

七、辅助检查

（1）血常规：血红蛋白121 g/L，血小板66×109/L↓。

（2）遗传因素：女方染色体46，XX；男方染色体46，XY。

（3）解剖因素：2019年子宫输卵管造影 （hystero salpingo graphy，HSG）示宫腔无特殊，两侧输卵管通畅。

（4）免疫因素：抗β2-糖蛋白1抗体Ig M 的3次检测结果分别为29.60 AU/mL、19.30 AU/mL和28.8 AU/mL。

（5）凝血因素：同型半胱氨酸9.2μmol/L，D-二聚体0.16 mg/L，血小板聚集58.59%。

（6）内分泌因素。

促甲状腺素2.30 mIU/L，抗甲状腺抗体均正常。

口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验：空腹葡萄糖4.4 mmol/L，餐后半小时葡萄糖8.0 mmol/L，餐后1 小时葡萄糖7.4 mmol/L，餐后2小时葡萄糖5.3 mmol/L，餐后3小时葡萄糖3.9 mmol/L。

空腹胰岛素5.21μIU/mL，餐后半小时胰岛素104.92μIU/mL，餐后1小时胰岛素117.58μIU/mL，餐后2小时胰岛素120.36μIU/mL，餐后3小时胰岛素58.70μIU/mL。(https://www.daowen.com)

（7）其他。25-羟基维生素D 34.10 nmol/L，维生素B12 327 pg/mL，叶酸8.51 ng/mL，三酰甘油0.83 mmol/L，总胆固醇4.46 mmol/L。男方精液检查正常。

八、诊疗经过

1.初步诊断

原发不孕，胰岛素抵抗，血小板减少（抗磷脂抗体综合征？）。

2.治疗方案

（1）二甲双胍500 mg，每日2次；叶酸0.4 mg，每日1次；钙片1片，每日1次；维生素E 100 mg，每日2次。

（2）饮食结构调整（低糖、低脂、低盐），增肌减脂运动，多晒太阳。

（3）若3～6个月未孕，建议生殖中心就诊，必要时试管治疗。

3.治疗经过

患者试孕半年未孕，拟生殖中心试管治疗。

（1）2021年7月5日，到生殖免疫科就诊，调整治疗方案。

二甲双胍250 mg，每日3次；羟氯喹100 mg，每日2次；叶酸0.4 mg，每日1次；钙片1片，每日1次。

低脂低糖饮食，增肌减脂运动。备孕当月排卵后低分子量肝素（LMWH）1支，皮下注射；泼尼松5 mg，每日一次。

（2）2021年8月17日，专家门诊。

末次月经：2021年7月12日。

主诉：停经5周2天。

现病史：无腹痛及出血。试孕2年未孕，调整用药后1个月自然受孕。2021年8月12日，雌二醇289.36 pg/mL，孕酮41.57 ng/mL，人绒毛膜促性腺激素218.20 mIU/mL。

（3）2021年10月6日，专家门诊。

2021年9月27日，超声报告：单胎；胎儿生长相当于11周3天，顶臀径45 mm，胎儿颈后透明层厚度 （nuchal translucency，NT）0.9 mm。2021年9月28日，白细胞10.00×109/L↑，血红蛋白121 g/L，血小板57×109/L↓。

病例讨论

该患者婚后2年，性生活正常，排卵正常，妇科检查正常，输卵管通畅，男方精液检查正常，诊断为原发不孕。通过胰岛素释放试验诊断为胰岛素抵抗、糖耐量异常。胰岛素抵抗影响卵子质量、子宫内膜容受性及相关妊娠结局。越来越多的研究表明胰岛素抵抗不仅引起代谢障碍，对生殖功能也产生重要影响，它与女性生育力降低、流产风险增加有关。胰岛素抵抗的治疗方案主要是生活方式干预及药物治疗。生活方式干预是最基础的治疗方案，包括低糖低脂饮食、加强锻炼。药物治疗指给予胰岛素增敏剂二甲双胍，以改善胰岛素敏感性。故给予患者二甲双胍以改善胰岛素敏感性，但该患者用药接近半年，未能成功受孕，需考虑其他原因的存在。

抗磷脂抗体综合征 （APS）是可以导致血栓形成或血栓形成前状态的自身免疫性疾病。育龄期女性可表现为自然流产、死胎、胎盘功能下降（比如妊娠期高血压相关疾病、胎儿宫内发育迟缓等）。抗磷脂抗体综合征的诊断需要结合临床标准和实验室标准。临床标准包括血栓史或者病理妊娠史 （孕10周以上不明原因死胎；3次及以上孕10周内的流产，也就是复发性流产）。实验室标准包括抗心磷脂抗体IgG/Ig M、抗β2-糖蛋白1抗体IgG/Ig M 或狼疮抗凝物呈阳性，至少间隔12周发现2次。临床表现加上3类抗体中的任何1类抗体阳性可以诊断抗磷脂抗体综合征。目前，抗磷脂抗体综合征诊断的临床表现只纳入了血栓事件和病理妊娠两方面，但APS患者会有诊断标准之外的表现，如血小板减少。该患者既往无血栓史及病理妊娠史，实验室检查抗体阳性、血小板减少，考虑APS可能。在基础治疗无效果的情况下，给予小剂量免疫调节剂羟氯喹和泼尼松治疗后顺利怀孕，提示患者不孕可能与抗β2-糖蛋白1抗体增高有关。羟氯喹具有抗感染、免疫调节作用，因此患者服用羟氯喹后免疫状态得到改善，有利于自然怀孕。

首诊医生按照诊疗常规针对性给药，为后面医生的治疗打下基础。但首诊医生忽视了血小板减少的患者往往合并自身免疫性疾病，特别是抗磷脂抗体综合征，没有针对性给药。该病例治疗方案的点睛之笔是在二甲双胍基础上给予羟氯喹和泼尼松，而不是阿司匹林，对血小板减少的患者应谨慎使用阿司匹林。本病例充分体现了不孕症的个体化治疗方案，不是同病同治，医生用药需要纵观全局，不能千篇一律。