病例3 抗磷脂抗体综合征与复发性流产
病例展示
一、患者情况
患者，女，28岁，2017年11月首次就诊于某三甲医院生殖免疫科。主诉：自然流产10次。
二、现病史
患者婚后自然受孕10 次，均自然流产，超声下均未见心管搏动。曾经在当地医院进行复发性流产的部分检查以及保胎治疗，均未能保胎成功。曾经行淋巴细胞免疫治疗3次，治疗后依然流产。
三、既往史
无特殊。
四、月经史
13岁初潮，5～7/28天。
五、家族史
否认家族性遗传学疾病史。
六、查体
身高158 cm，体重52 kg，BMI 20.83 kg/m2，无多毛表现。
七、辅助检查
（1）遗传因素：女方染色体46，XX；男方染色体46，XY。
（2）内分泌因素。
口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验：空腹葡萄糖5.2 mmol/L，餐后半小时葡萄糖9.3 mmol/L，餐后1 小时葡萄糖9.4 mmol/L，餐后2小时葡萄糖7.5 mmol/L，餐后3小时葡萄糖5.6 mmol/L。
空腹胰岛素5.52μIU/mL，餐后半小时胰岛素51.1μIU/mL，餐后1小时胰岛素67.28μIU/mL，餐后2小时胰岛素53μIU/mL，餐后3小时胰岛素32μIU/mL。
促甲状腺素2.9 mIU/L，甲状腺过氧化物酶抗体阴性。
卵泡期性激素：促卵泡激素8.5 IU/L，黄体生成素9.5 IU/L，催乳素12 ng/mL，睾酮0.36 ng/mL。
（3）免疫因素：2017 年11 月8 日，抗β2-糖蛋白1 抗体Ig M 30.82 AU/mL↑。2017 年12 月29 日，抗β2-糖 蛋 白1 抗 体Ig M 51.32 AU/mL↑，狼疮抗凝物阴性。
（4）凝血因素：同型半胱氨酸14.4μmol/L。
（5）解剖因素：未见异常。
八、诊疗经过
1.初步诊断
复发性流产-10，抗磷脂抗体综合征（APS），胰岛素抵抗。
2.治疗方案
（1）羟氯喹100 mg，每日2次；二甲双胍500 mg，每日2次；叶酸0.8 mg，每日1次。
（2）饮食结构调整，加强运动。
（3）备孕当月给予阿司匹林25 mg，每日2 次；泼尼松5 mg，每日1次；低分子肝素4 100 U，每日皮下注射。发现怀孕后即就诊。
3.治疗经过
（1）第11次怀孕。(https://www.daowen.com)
末次月经：2018年8月10日。
2018年9月12日，HCG 68.1 mIU/mL，继续用羟氯喹、阿司匹林、泼尼松、低分子肝素、叶酸。
2018年9月14日，HCG 119.7 mIU/mL，抗β2-糖蛋白1抗体Ig M 40.56 AU/mL。加用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。
2018年9月21日，HCG 3 524 mIU/mL，超声示：宫内孕囊样无回声，4 mm×6 mm×3 mm。
2018年9月27日，HCG 11 076 mIU/mL，复查超声：宫内孕囊样无回声，6 mm×9 mm×7 mm。
2018年10月8日，超声示：宫内妊娠，胚芽4 mm，未见明显心管搏动。
拟行清宫手术。
2018年10月18日查绒毛芯片：未发现拷贝数异常。
（2）第12次怀孕。
末次月经：2019年11月16日。
2019年12月16日，HCG 430 mIU/mL，继续用羟氯喹、阿司匹林、泼尼松、低分子肝素、叶酸，并加用IVIG。
2019年12月25日，超声示：宫内妊娠，见卵黄囊，未见胚芽。
2020年1 月4 日，HCG 31 437 mIU/mL，复查超声：宫内妊娠，顶臀径4 mm，见心管搏动。
2020年1月6日，HCG 下降为29 644 mIU/mL，告知不能排除胚胎异常和胎盘功能异常可能，患者要求继续保胎，再次加用IVIG。
2020年1月8日，超声示：宫内妊娠，顶臀径8 mm，见心管搏动。
2020年1月22日，再次加用IVIG。
2020年2月18日，于当地医院行超声检查，提示NT 正常。后于当地医院行羊水穿刺，结果未见异常。
2020年5月13日，孕25周5天，超声提示：胎儿大小相当于22周5天，双侧脐动脉舒张期血流缺失，考虑胎盘功能异常。于上海某综合性医院产科继续治疗。
4.妊娠结局
2020年6月19日，孕30周4天，行剖宫产，早产活产儿，体重840 g。
病例讨论
1.复发性流产
育龄期女性发生1次自然流产的风险为10%左右。复发性流产（RSA）的发生率为1%～5%，而且随流产次数的增加流产风险也增高。目前，国际上关于RSA 的定义尚未统一。2017年欧洲人类生殖与胚胎学学会年会 （ESHRE）的定义为2 次及2 次以上的妊娠24周前胎儿丢失。《自然流产诊治中国专家共识（2020年版）》建议将连续2次及2次以上的28周前胎儿丢失定义为复发性流产 （RSA），并推荐对RSA 女性进行包括遗传因素、免疫因素、凝血因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素等在内的病因筛查。
本例患者于2017年10月首次到某三甲医院就诊时已有10次自然流产，但未曾进行复发性流产（RSA）的系统病因筛查。据报道，有3次以上自然流产的患者再次妊娠时流产的概率为40%～80%，而本例患者已有10次自然流产，再次流产的概率极高，患者及家属都承受严重的经济负担和精神压力。前面接诊的医生将每次流产都归为“优胜劣汰”，未曾对患者进行系统的病因筛查，也未转诊。可见妇产科医生仍需加强学习，要加强对复发性流产（RSA）的认知。
2.抗磷脂抗体综合征
复发性流产（RSA）病因复杂，抗磷脂抗体综合征 （APS）是公认的自身免疫因素之一。它是以反复动静脉血栓形成和 （或）病理妊娠为主要临床表现，持续性抗磷脂抗体阳性的一组症候群。以复发性流产等病理妊娠为主要临床表现时称为产科APS （OAPS）；以血栓形成为主要临床表现时称为血栓APS；极少数情况下，短时间内多部位血栓形成，造成多脏器功能衰竭，称为灾难性抗磷脂抗体综合征（APS）。诊断APS必须同时具备至少1项临床标准和至少1项实验室标准。临床标准包括动静脉血栓史或病理妊娠史，实验室标准包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体IgG/Ig M 或抗β2-糖蛋白1抗体Ig M/IgG 阳性，至少间隔12周发现2次。
一旦诊断为OAPS，强调妊娠期监测，包括血常规、肝功能、肾功能、胎儿生长情况、羊水量、脐动脉血流及胎心监护。对于继发性APS，如果抗SSA 抗体和抗SSB抗体阳性，将对胎儿心脏传导系统有一定影响，必要时行胎儿心脏超声以早发现、早治疗。《自然流产诊治中国专家共识 （2020年版）》推荐妊娠期可使用小剂量阿司匹林、低分子肝素，根据抗体滴度及监测结果可考虑使用羟氯喹、糖皮质激素、IVIG。当前国际上已提出对OAPS的治疗，可使用他汀类、普通肝素、某些生物制剂等。
本例患者在发生10次流产后经病因筛查明确为OAPS。OAPS患者治疗前后的活产率分别为9%和86%，可见OAPS的治疗效果非常好。但是，本例患者第11 次怀孕时，使用了指南推荐的羟氯喹、阿司匹林、低分子肝素、泼尼松、IVIG，还是保胎失败。第12次怀孕时，采用相似的治疗方案，孕12周超声检查提示NT 正常，安全度过了孕早期。但到了孕25周发现胎儿偏小3周，脐动脉血流异常，产科处理非常棘手。回顾从孕12周到孕25周，如果能进行严密监测，或许可以提前发现胎盘功能障碍。若孕25周发现胎儿偏小时，加大治疗药物的剂量，或者尝试专家共识以外的其他药物，或许可以改善胎盘功能，延长孕周，改善妊娠结局。
3.HCG 与胎盘功能
HCG 是受孕后合体滋养层细胞合成分泌的一种糖蛋白激素。在受精后7天即可在母体血清中测出HCG，其产生与胚胎滋养层细胞的数量和对数生长有关。HCG 能直观、特异地反映受精后早期胚胎的生长发育情况。正常孕早期血HCG 水平的倍增时限为1.7～2.0天，如果48小时上升不到66%，提示可能存在胚胎发育不良，这比单次测定HCG 更具临床意义。血HCG 一般在孕8～10 周达高峰（5万～10万U/L），持续约10天后迅速下降。孕中晚期仅为峰值的10%，产后2周内消失。HCG 可用于评估胎盘功能。孕早期HCG增长异常或峰值异常，不仅与自然流产有关，还与子痫前期、胎儿宫内生长受限、早产、羊水过少等与胎盘功能减退有关的妊娠并发症有一定相关性。
抗磷脂抗体综合征 （APS）患者的抗磷脂抗体 （APA）可能通过与磷脂或磷脂结合蛋白相互作用而干扰止血过程，促使血管收缩和血小板聚集，导致胎盘血管内血栓形成，抑制滋养层细胞生长，使胎盘滋养层细胞发育不良、胎盘功能减退，引起一系列妊娠并发症。本病例中，患者孕早期HCG 增长速度较慢，且峰值出现在孕6～7周，之后就开始下降，这其实是在提醒我们滋养层细胞生长异常，虽然在孕6周时超声提示心管搏动，可还是随时可能出现胚胎停止发育。抗磷脂抗体（APA）还是影响到了胎盘功能，孕25周发现胎儿宫内生长受限，不得不在孕30 周终止妊娠。因此，孕早期HCG 增长缓慢或者峰值过低，除了需要提防异位妊娠、早期自然流产外，还需要在妊娠期加强监护，注意与胎盘功能减退有关的妊娠并发症。