病例12 胚胎染色体异常与复发性流产
病例展示
一、患者情况
患者，女，24岁，因3次自然流产史，要求明确病因，来某三甲医院生殖免疫科就诊。
二、现病史
患者婚后性生活正常，妊娠相关情况如下：
（1）第1次怀孕。
2014年自然受孕，孕48天时有胚芽、无胎心，药物流产，未做胚胎染色体检查。孕期保胎用药：孕酮及HCG 针剂。
（2）第2次怀孕。
2017年自然受孕，孕55天时胎心消失，人工流产，未做胚胎染色体检查。孕期保胎用药：孕酮及HCG 针剂。
（3）第3次怀孕。
2019年9月自然受孕，孕76天时胎心消失，药物流产，绒毛芯片送检，结果提示：7 号染色体长臂 （q31.33；q36.3）存在约33.6 Mb缺失，15号染色体长臂 （q21.3；q26.3）存在约47 Mb重复。孕期保胎用药：孕酮、肝素及保胎丸。
3次怀孕的孕期中均无有毒有害物质及放射线接触史。目前拟继续自然备孕，但外院检查没有明确病因，患者担心再次流产，遂来某三甲医院生殖免疫科就诊，要求明确治疗方案。
三、月经史
14岁初潮，8/28～30天，无痛经史，2012年以后自觉月经量较前减少50%。
四、婚育史
非近亲结婚，0-0-3-0。
五、既往史、家族史
2年前于外院诊断为甲减，左甲状腺素钠片治疗中，自诉近期甲功正常。否认其他慢性病及传染病史，否认手术史、过敏史，否认遗传病家族史等。
六、查体
妇科检查无异常，身高157 cm，体重75 kg，BMI 30.42 kg/m2。
七、辅助检查
（1）遗传因素：女方染色体46，XX；男方染色体46，XY。
（2）解剖因素：2019年10月，液基薄层细胞学检查 （TCT）、HPV 检查均正常。妇科超声未见异常。
（3）免疫因素：淋巴细胞亚群正常，自身抗体正常，IgG、Ig A、Ig M 均正常。
（4）凝血因素：同型半胱氨酸6.6μmol/L、D-二聚体0.40 mg/L、血小板聚集60.75%。
（5）内分泌因素：促甲状腺素3.849 mIU/L、甲状腺过氧化物酶抗体39.3 IU/mL。
口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验：
空腹葡萄糖4.8 mmol/L，餐后半小时葡萄糖9.6 mmol/L，餐后1小时葡萄糖10.8 mmol/L，餐后2小时葡萄糖8.7 mmol/L，餐后3小时葡萄糖7.7 mmol/L。
空腹胰岛素10.11μIU/mL，餐后半小时胰岛素43.99μIU/mL，餐后1小时胰岛素95.6μIU/mL，餐后2小时胰岛素52.41μIU/mL，餐后3小时胰岛素62.52μIU/mL。(https://www.daowen.com)
（6）其他：25-羟基维生素D 21.1 nmol/L↓、维生素B12 159 pg/mL↓，叶酸10.79 ng/mL，三酰甘油1.84 mmol/L↑、总胆固醇5.27 mmol/L。
八、诊疗经过
1.初步诊断
复发性流产-3，肥胖，胰岛素抵抗，糖耐量异常，维生素缺乏。
2.治疗方案
（1）告知患者不能排除夫妻染色体异常可能，建议夫妻双方重新进行染色体高分辨率核型分析。
（2）调整饮食结构，增肌减脂运动，控制体重，多晒太阳。
（3）用药：①改善胰岛素抵抗及控制血糖，二甲双胍500 mg，早中晚各一粒，随餐口服。②改善维生素缺乏状态，钙片600 mg，每天一片，口服；复合维生素，每天一粒，口服。
3.治疗经过
（1）完善检查：女方染色体结果 （高分辨率核型分析）46，XX，t（7；15）（q32；q22.1）；男方染色体结果 （高分辨率核型分析）46，XY。
（2）补充诊断：女方染色体平衡易位。
（3）治疗建议：遗传咨询后选择备孕方式，同时对目前糖耐量异常和胰岛素抵抗进行随访。
4.患者去向
患者在遗传咨询后，选择三代试管，就诊于生殖中心。
病例讨论
1.胚胎染色体与复发性流产的关系
虽然有研究认为，偶发自然流产多与胚胎染色体异常有关，随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的发生率逐渐下降，但胚胎染色体异常仍是早期复发性流产最主要的原因。研究发现，对复发性流产患者的自然流产组织进行检测，其胚胎染色体异常高达67%，并且常规复发性流产病因学筛查结合自然流产组织绒毛染色体核型分析可以解释约90%的自然流产。因此，胎停后检查胚胎染色体有助于明确胎停的原因是胚胎染色体的问题还是母体自身的问题，对指导流产夫妇再次妊娠有重要意义。
如果胚胎染色体异常，需要进一步检查夫妻双方染色体是否异常。对于染色体异常的夫妻，恰当的遗传咨询及生育指导能够显著改善妊娠结局。如果胚胎染色体正常是母体自身的问题，就需要系统而全面地筛查流产原因。如果前期夫妻双方已经明确找出病因，并进行了积极治疗，但还是发生了流产、胎停，且查出胚胎染色体是正常的，说明用药时间点或剂量等还需调整。每次胎停后的胚胎染色体检查很重要，它影响着再次妊娠时医生的临床决策。
2016年中国《复发性流产诊治的专家共识》、2017年欧洲 《复发性流产诊治指南》以及 《自然流产诊治中国专家共识 （2020 年版）》，均建议对复发性流产夫妻外周血及其流产组织进行染色体核型分析。文献报道，有复发性流产史的夫妻双方染色体异常的发生率比一般群体高出10倍多，占1.9%～3.5%，夫妻一方为染色体平衡易位携带者是造成流产的重要原因之一。染色体平衡易位是人群中最常见的一类染色体结构异常，发生率为1/500～1/200。在配子形成的过程中，同源染色体片段互相配对，在第1次减数分裂期形成相互易位的四射体，理论上可形成18种类型的配子，如表型正常携带者的配子与正常配子结合，则有16/18的胚胎为部分染色体重复或缺失而发生早期流产；1/18为正常胚胎；1/18为染色体平衡易位携带者，这部分胎儿出生后将来可能也会出现生育困难的问题。
外周血染色体核型分析技术已成为细胞遗传学研究的基础。分子遗传学的一些检测手段，如比较基因组杂交、高通量测序等，并不能发现所有的遗传问题。外周血染色体核型分析在某些应用领域不可替代。按国际标准，常规分析外周血染色体结构异常，染色体G 显带需要达到500～550条带；而在我国，染色体G 显带的常规标准为320～400条带，甚至在有的单位320条带水平也达不到，这样的显带标准会造成很多染色体结构异常的误诊和漏诊。最新的研究证实分子遗传学结合常规染色体核型分析可以将复发性流产患者染色体异常的检出率提高至10%左右。
该病例中患者3 次胎停，前2 次都没有进行胚胎染色体检查，第3 次才进行胚胎染色体检查，结果发现：7 号染色体长臂（q31.33；q36.3）存在约33.6 Mb缺失，15号染色体长臂 （q21.3；q26.3）存在约47 Mb重复，非常符合染色体平衡易位的遗传特点。但是既往夫妻双方染色体核型结果是正常的，强烈建议夫妻双方进行高分辨率核型分析，排除漏诊的可能。结果证实：女方存在7号和15号染色体平衡易位，46，XX，t（7；15）（q32；q22.1）。再次说明每次胎停后进行胚胎遗传学检测的重要性，可为患者再次妊娠提供明确的指导，避免保胎治疗的盲目性。
2.肥胖与妊娠的关系
肥胖的定义是BMI≥28 kg/m2。肥胖是一种全身性疾病，妊娠前肥胖是复发性流产的独立危险因素，肥胖者发生孕早期流产的概率约是正常体质量女性的2倍。妊娠前肥胖是妊娠期糖尿病和妊娠期高血压的独立危险因素。妊娠前肥胖使孕妇在妊娠期和产后发生血栓性疾病的风险增加1.4～5.3倍。妊娠前肥胖还容易增加胎儿先天性畸形的发生风险，其子代远期发生肥胖及代谢功能障碍的风险显著增加，发生免疫系统疾病或感染性疾病的风险增加。
该患者BMI 30.42 kg/m2，可以诊断为肥胖。告知患者肥胖的危害，特别是肥胖与妊娠的关系，让患者对肥胖有充分的认识。即使选择三代试管助孕，肥胖管理也应贯穿始终，这样才能提高妊娠成功率。所以我们建议患者调整饮食结构，制订低热量的健康饮食计划，进行中高强度有氧运动，体重减少5%～10%后再备孕。
3.胰岛素抵抗与妊娠的关系
胰岛素抵抗是代谢综合征等多种疾病的中心环节，包括糖耐量异常、2型糖尿病、高血压、冠心病、中心型肥胖及脂类代谢紊乱等。近些年来，越来越多的研究表明胰岛素抵抗不仅引起代谢障碍，对生殖功能也产生重要影响，它与女性生育力降低、流产风险增加有关。
相关文献表明，胰岛素抵抗可以导致雄激素分泌增加，造成黄体功能不全、子宫内膜异常、排卵障碍、雌孕激素紊乱，会引起不孕及流产；胰岛素抵抗可以使孕早期免疫抑制性糖蛋白浓度降低（糖蛋白对胚胎有免疫保护作用），从而削弱糖蛋白对胚胎的免疫保护作用，糖蛋白所具有的抑制子宫内膜对胚胎的排斥作用也被削弱；胰岛素抵抗也可以引起纤溶酶原激活物抑制物1活性上调，导致低纤溶状态，母胎界面血栓形成，影响胎盘血供，使滋养层发育不良；胰岛素抵抗还可以使胰岛素样生长因子结合蛋白-1的浓度降低，不利于囊胚在母胎界面处的黏附，使流产风险增加；还有研究提出，胰岛素抵抗可以导致高同型半胱氨酸血症，从而损伤血管内皮细胞，比如蜕膜和绒毛膜血管的早期损伤，干扰胚胎着床，同时高同型半胱氨酸血症有很强的促凝作用，可以促进动脉管壁纤维蛋白沉积和附壁血栓形成，影响胚胎血供；胰岛素抵抗可以导致糖代谢紊乱，使卵母细胞中线粒体酶活性和抗氧化应激能力下降，导致卵母细胞质量下降。
胰岛素抵抗的治疗方法主要是生活方式干预及药物治疗。生活方式干预是最基础的治疗，包括低脂饮食、加强锻炼、减重。药物治疗指给予胰岛素增敏剂二甲双胍，以改善胰岛素敏感性。
根据患者的葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验结果，可诊断为胰岛素抵抗、糖耐量异常。胰岛素抵抗及糖耐量异常影响卵子质量、子宫内膜容受性，对孕早期胎盘滋养层细胞有直接毒性作用等，所以即使患者选择三代试管助孕，同样可能影响胚胎移植成功率及妊娠结局，故建议取卵前纠正胰岛素抵抗，给予患者二甲双胍500 mg，早中晚各一粒，随餐口服，以改善胰岛素敏感性。