病例11 遗传性易栓症与不孕
病例展示
一、患者情况
患者，女，33 岁，未避孕2年而未孕，为明确诊断，到某三甲医院生殖免疫科就诊。
二、现病史
既往月经欠规律，周期37～45天。自诉备孕初期监测排卵，3个月未见排卵。男方精液检查正常。2018年3月，行宫腹腔镜联合手术（腹腔镜下双侧输卵管系膜囊肿切除术+盆腔粘连松解术+亚甲蓝通液术+宫腔镜诊刮术），住院期间右下肢静脉血栓，口服立伐沙班治疗半年后痊愈。目前备孕2年而未孕。
三、月经史
12岁初潮，5～6/37～45天，月经量少，无痛经史。
四、婚育史
与男方均为初婚，否认近亲结婚，0-0-0-0。
五、既往史
乙肝大三阳。有右下肢静脉血栓史。患焦虑症，口服替诺福韦治疗。否认其他慢性疾病史，否认手术史，否认药物过敏史。
六、家族史
父亲患胰腺癌，否认高血压、糖尿病、心梗、脑梗等家族史。
七、查体
妇科检查无异常，身高160 cm，体重68.7 kg，BMI 26.8 kg/m2。
八、辅助检查
（1）遗传因素：女方染色体46，XX；男方染色体46，XY。
（2）解剖因素：无生殖道畸形。
（3）感染因素：肝炎。
（4）免疫因素。
狼疮抗凝物1.55～1.24↑，余自身抗体正常。外周血淋巴细胞亚群：CD3+2 次检测结果分别为80.73%↑和82.39%↑ （参考值＜77%），余正常。
（5）凝血因素。
在外院行PROS 1和PROC 基因检测，均为杂合突变。(https://www.daowen.com)
同型半胱氨酸正常，D-二聚体3次检测结果分别为0.45 mg/L、0.43 mg/L和0.47 mg/L↑。血小板聚集3次检测结果分别为50%、71.61%和67.76%。免疫球蛋白Ig M 2次检测结果分别为2.74 g/L↑和2.76 g/L↑。
（6）内分泌因素。
促卵泡生成素4.3 IU/L，黄体生成素3.8 IU/L，雌二醇28.95 pg/mL，催乳素60 ng/mL，促甲状腺素1.43 mIU/L，游离甲状腺素17.49 pmol/L，抗米勒管激素3.06 ng/mL。
口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验：空腹葡萄糖4.9 mmol/L，餐后半小时葡萄糖8.7 mmol/L，餐后1小时葡萄糖6.1 mmol/L，餐后2小时葡萄糖5.3 mmol/L，餐后3小时葡萄糖3.3 mmol/L。
空腹胰岛素7.29μIU/mL，餐后半小时胰岛素122.92μIU/mL，餐后1小时胰岛素38.81μIU/mL，餐后2小时胰岛素52.90μIU/mL，餐后3小时胰岛素5.39μIU/mL。
（7）其他。
叶酸2次检测结果分别为8.86 ng/mL和＞24.00 ng/mL，维生素B12 238.00 pg/mL，25-羟基维生素D 52.80 nmol/L，三酰甘油3次检测结果分别为1.33 mmol/L、2.23 mmol/L和0.86 mmol/L，胆固醇3次检测结果分别为5.27 mmol/L、6.11 mmol/L和5.00 mmol/L，不规则抗体阴性。
男方精液检查：量为18×109，A+B 为18×109，畸形率为98%，精子DNA 碎片率 （DFI）为5.44%，高可染性精子指数（HDS）为4.26%。
九、诊疗经过
1.初步诊断
原发不孕，下肢静脉血栓史，焦虑症，遗传性蛋白S 缺陷症，胰岛素抵抗，血脂代谢异常，乙肝大三阳，抗磷脂抗体综合征？免疫球蛋白M 增高。
2.治疗方案
（1）低脂低糖饮食，增肌减脂运动。
（2）备孕当月监测卵泡，必要时促排卵治疗。
（3）用药方案：羟氯喹，早晚各1粒；二甲双胍500 mg，早晚各1粒；复合维生素，每天1粒；外院给药替诺福韦。备孕当月增加阿司匹林25 mg，早晚各1粒；低分子肝素，每天1支，皮下注射。
3.治疗经过
患者备孕4个月后自然受孕，孕期顺利，孕22周大排畸检查发现胎儿发育良好，停羟氯喹。阿司匹林服用到36周，低分子肝素服用到分娩前48小时。
4.妊娠结局
顺利分娩。
病例讨论
此病例值得大家思索，因为大量临床资料表明，易栓症与病理妊娠之间具有较强的相关性，而和不孕无关。伴有易栓症的妊娠患者静脉血栓（VTE）的危险性增加，妊娠期发生病理妊娠的风险更高，VTE发生率为50%～70% 。对于易栓症，大家更多关注的是易栓症与复发性流产、胎死宫内、胎儿宫内生长受限等胎盘灌注不良类疾病的关系，而易栓症与不孕的关系往往会被忽视。
胚胎植入是一个连续动态的过程，正常生殖周期的子宫内膜仅有一个极短的允许胚胎植入的窗口期，在正常月经周期排卵后第7～9天，子宫内膜容受性最高。在胚胎着床及生长发育过程中，血管生成是重要影响因素之一，窗口期子宫内膜血管内皮生长因子的表达是胚胎成功着床的必要条件。研究表明，易栓症导致子宫内膜间质硬化、局部形成微小血栓，子宫内膜容受性降低，阻断母体与胚胎循环的早期交换，导致胚胎着床障碍或者着床后胎盘循环建立不良，从而导致不孕乃至反复胚胎移植失败。
所以，结合此病例，易栓症或血栓史患者遭遇生育障碍，如不孕、自然流产、死胎、死产等情况时，临床医生需要选择在恰当时机进行合理的抗凝治疗，往往会达到事半功倍的效果。