病例10 内分泌与流产
病例展示
一、患者情况
患者，女，26岁，因胎停2次，要求明确病因，来某三甲医院生殖免疫科就诊。
二、现病史
既往有2次自然流产。2021年2月，抗米勒管激素2.48 ng/mL。月经第3天促卵泡生成素5.62 IU/L，黄体生成素2.49 IU/L，雌二醇40 pg/mL，催乳素7.6 ng/mL。监测卵泡提示排卵正常。2次流产后，她看了各种所谓的“科普”文章，开始每天喝豆浆，吃红豆、黑豆、花生、桂圆、红枣、枸杞等调理身体。
流产后当地医院诊断为胰岛素抵抗，建议她减重，并口服二甲双胍。2021年3月体重77.5 kg，既往体重81 kg，1个月体重减轻3.5 kg。因为经历过2次自然流产，为明确诊治，至某三甲医院生殖免疫科就诊。
三、月经史
14岁初潮，月经规律，3～5/30天，量中等。
四、婚育史
非近亲结婚，0-0-2-0。
五、既往史
否认慢性疾病史，否认手术史，否认药物过敏史，否认毒物接触史。
六、家族史
父亲患高血压，奶奶患糖尿病，否认其他慢性病、肿瘤等家族史。
七、查体
无特殊，身高180 cm，体重77.5 kg，BMI 23.9 kg/m2。
八、辅助检查
（1）遗传因素：女方染色体46，XX；男方染色体46，XY；第2次流产的胚胎染色体47，XN，+6。
（2）感染因素：弓形虫检查、沙眼衣原体检查、乙肝两对半检查，均无异常。
（3）免疫因素。
抗心磷脂抗体IgG/Ig M 阴性，抗β2-糖蛋白1抗体IgG/Ig M 阴性，抗核抗体（ANA）弱阳性，抗双链DNA 抗体弱阳性，狼疮抗凝物：1.02。
外周血淋巴细胞亚群：CD3+ （69.55%），CD3+CD4+ （37.27%），CD3+CD8+ （27.06%），TH/TS （1.38），CD16+CD56+ （14.74%），CD19+ （12.77%）。
免疫球蛋白Ig A 2.35 g/L，免疫球蛋白Ig M 0.888 g/L，免疫球蛋白IgG 13.1 g/L。
（4）凝血因素。
同型半胱氨酸5.9μmol/L，D-二聚体0.18 mg/L，血小板聚集86%，纤溶酶原激活物抑制物、蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ （ATⅢ）、凝血因子V，均正常，MT HFR 基因检测结果为CT 杂合突变。
（5）内分泌因素。
促卵泡生成素5.62 IU/L，黄体生成素2.49 IU/L，雌二醇40 pg/mL，催乳素7.6 ng/mL，睾酮正常，促甲状腺素1.76 mIU/L，游离甲状腺素10.28 pmol/L，抗米勒管激素2.48 ng/mL。
口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验：空腹葡萄糖5.88 mmol/L，餐后半小时葡萄糖8.49 mmol/L，餐后1 小时葡萄糖6.48 mmol/L，餐后2小时葡萄糖5.66 mmol/L，餐后3小时葡萄糖4.54 mmol/L。(https://www.daowen.com)
空腹胰岛素54.90μIU/mL，餐后半小时胰岛素620.50μIU/mL，餐后1小时胰岛素276.20μIU/mL，餐后2小时胰岛素284.90μIU/mL，餐后3小时胰岛素40.43μIU/mL。
（6）其他：叶酸14.4 ng/mL，维生素B12 277 pg/mL，25-羟基维生素D 17.9 nmol/L。男方精液检查正常，患者排卵正常。
九、诊疗经过
1.初步诊断
复发性流产-2，胰岛素抵抗，未分化结缔组织病可能。
2.治疗方案
（1）调整饮食结构，增肌减脂。
（2）二甲双胍250 mg/粒，每天3次，每次1粒；复合维生素，每天1粒；钙片，每天1片。备孕当月增加阿司匹林，25 mg/粒，早晚各1粒；泼尼松，5 mg/粒，每天1粒。
（3）在备孕当月，建议月经第12 天起监测卵泡，卵泡达到18 mm左右同房。
3.治疗经过
2021年2 月前体重81 kg，2021 年3 月初诊时体重77.5 kg，1个月体重减轻3.5 kg。2021年4月体重72.5 kg，BMI 22.37 kg/m2，1个月又减重5 kg。患者继续节食及运动，4～6个月共减重12.5 kg余。2021年9月体重66.5 kg。
2021年4 月，患者开始自觉经量明显减少，约为原月经量的1/3。6月监测卵泡提示卵泡发育不佳。6月因月经推迟，在当地医院检查，抗米勒管激素1.46 ng/mL，予孕酮转经。7月开始促排卵，备孕。
患者于月经第5天开始服用来曲唑促排卵，效果见表1。
表1 患者第1次促排卵效果
注：h MG 是人绝经促性腺激素。
与患者沟通后，患者要求顺其自然，停止促排卵，放弃本次周期。月经第27天开始极少量点滴出血，持续3天，月经第32天因为月经来潮，来院就诊，超声示：双侧卵巢均未见明显优势卵泡；右侧卵巢多囊表现，内膜4 mm。予雌二醇片14天，停药后出血。第3天复查性激素：促卵泡生成素0.18 IU/L，黄体生成素0.10 IU/L，催乳素9.33 ng/mL，雌二醇＜11.80 pg/mL，孕酮0.54 ng/mL，睾酮24 ng/mL。
补充诊断：低促性腺激素性闭经。
末次月经2021年8月30日，再次促排卵，效果见表2。
表2 患者第2次促排卵效果
注：①FSH 指促卵泡激素。②LH 指黄体生成素。③E2 指雌二醇。④P 指孕酮。⑤LE指来曲唑。
4.妊娠结局
目前患者已经顺利度过孕早期，NT 正常 （末次月经调整为2021年9月12日），回当地产检。
病例讨论
女性的月经是一个非常复杂又系统的生理反应，受到下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO 轴）有序的调控。任何一个环节出现问题，都会引起月经异常。月经受很多因素影响，比如体重过度下降、过量运动、厌食及精神压力等都会干扰HPO 轴的功能，影响月经来潮。
位于HPO 轴上游的大脑中枢对于体重改变较为敏感，不管是过度节食还是剧烈运动，都可能影响中枢神经递质的释放，最终导致下丘脑促性腺激素释放激素 （GnRH）的合成和释放受到抑制，从而抑制垂体促卵泡激素（FSH）和黄体生成素 （LH）的合成，引起低促性腺激素性闭经。另外，体脂减少和营养不良又引起脂肪细胞分泌的瘦素水平下降，进一步抑制HPO 轴的功能。若短期内体重减轻10%～15%，即使下降后体重仍在正常范围，也可引起闭经。同时，脂肪是体内激素合成的重要原料，对月经的影响也是非常重要的，当脂肪、胆固醇非常少的时候，机体要协调，要把仅存的能量用于心脑等重要脏器，就会停止一些机体认为并不重要的功能，比如女性的月经。体脂率在17%～22%时，才能维持雌激素的正常分泌；体脂率小于17%，就不能维持正常月经。若体脂丢失超过30%，将出现闭经。所以不能减肥过度，合适的体重、一定比例的脂肪很重要。
本病例中患者既往月经规律，短期内体重明显下降后，月经不规律，在备孕或促排卵前应该复查性激素，如考虑下丘脑-垂体中枢排卵障碍，推荐的首选用药是人绝经促性腺激素（h MG），且建议在诱导排卵前给予雌激素、孕激素序贯治疗，进行预处理。