新辅助治疗
胃癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy），又称术前化疗，主要目的在于缩小肿瘤，提高手术切除率，改善治疗效果。新辅助化疗的方案主要来自晚期胃癌化疗的经验，早期多以5-Fu及DDP为主，如FAM、EAP、ECF、ELF、FAMTX等，上述化疗方案新推出时疗效虽然较好，但结果常常不能重复。近年来，胃癌化疗领域有了较多发展，如5-Fu的持续灌注、化疗增敏剂的使用、新型药物的出现、与放疗的结合等，为胃癌新辅助化疗提供了新的希望。
（一）胃癌新辅助化疗原则
胃癌新辅助化疗是在术前进行的化疗，期望通过化疗使肿瘤缩小，利于外科完整切除。所用化疗药物必然要选择对胃癌有较好疗效的药物，中晚期胃癌患者治疗的经验是必不可少的。而借鉴晚期胃癌治疗经验的同时，还要掌握几个原则：①不要一味追求化疗的有效而延误手术切除的时机，新辅助化疗的目的是为手术创造条件；②胃癌化疗药物是个动态选择的过程，目前没有金标准，多选择晚期化疗有效的药物；③胃癌新辅助化疗的适应证仍然以局部进展期的胃癌患者较为合适，出现远处脏器转移和腹腔广泛转移的患者即便肿瘤缩小也很难进行根治性手术，而病变较早的患者则容易因为化疗无效而失去最好的手术机会，因此需要个体化判断。一般的胃癌新辅助化疗的临床试验多纳入经病理证实的进展期（Ⅱ、ⅢA、ⅢB、ⅣM0，TNM分期，UICC，1997）胃癌患者，有客观可测量的病灶便于评价效果，患者的其他脏器功能可以耐受化疗，并且要获得患者的充分知情同意。
（二）胃癌术前分期
胃癌新辅助化疗效果的评价是和胃癌治疗前后分期的准确判断密不可分的。目前，国际通用的胃癌分期UICC/AJCC的TNM分期系统是以病理结果为基础的，在胃癌新辅助化疗中使用受到很大限制。无论超声、CT还是EUS都无法准确地检测出淋巴结的数目，更无法确定有无转移，所以目前的分期主要是通过肿瘤侵犯深度的改变、肿大淋巴结缩小的程度来判断治疗有无效果，随着EUS、CT、PET-CT、磁共振（MRI）及腹腔镜等诊断性检查手段的应用使临床分期有了很大的改进。
体表超声能较清晰地显示胃壁的五个层次，表现为三条强回声线和两条弱回声线相间排列。因此，根据肿瘤占据胃壁回声的范围和深度可以确定肿瘤浸润的深度。EUS可用于评估肿瘤浸润深度，其对肿瘤T分期和N分期判断的准确度分别达到65%～92%和50%～95%。Bentrem等报告，225例胃癌患者内镜超声检查T分期和N分期的准确性分别为57%和50%。经腹超声对于胃癌浸润深度的判断不如超声内镜，但在对胃癌淋巴结转移的判断方面经腹超声显然要比内镜超声有优势，EUS探测深度较浅，传感器的可视度有限，因此EUS用于评估远处淋巴结转移的准确度并不满意。而经腹超声的探测范围较广泛，定位相对准确。超声判断淋巴结是否转移的依据主要是淋巴结的大小、形状和回声特点。将超声内镜和经腹超声有机地结合起来，可以有效地提高胃癌患者的治疗前分期。
CT判断胃周淋巴结的转移与否主要依据其大小、密度等。周围脂肪较多和血管走行容易判断的淋巴结容易显示。一般来讲，随着淋巴结直径增加，转移率明显升高。当增大淋巴结为蚕食状、囊状、周边高密度中心低密度、相对高密度及花斑状或呈串珠状排列、对血管产生压迫和肿块状增大者需考虑为转移。CT扫描对肿瘤T分期的准确度已达到43%～82%。弥漫型和黏液性病变在胃癌中常见，但由于其对示踪剂的浓聚水平较低，导致PET-CT的检出率较低。在区域淋巴结受累的检测中，尽管PET-CT的敏感性显著低于CT（分别为56%和78%）。在术前分期方面，PET-CT（68%）的精确度高于CT（53%）或PET（47%）。最近的报告显示，用PET对于胃癌的检测和术前分期并不能提供充分的诊断信息，但德国学者报告FDG-PET的改变可早期识别化疗不敏感患者，其阴性预测值为88%～95%，65例局部进展期的胃癌患者在化疗前及化疗后14天分别接受FDG-PET检查，原发肿瘤代谢活性减低35%以上者定义为化疗敏感者，化疗敏感者病理组织学有效率高达44%，3年生存率可达到35%，多因素分析发现，FDG-PET可预测R0切除后的胃癌复发，但由于目前报告病例数目尚少，尚需要积累资料才能得出结论。
有关胃癌腹膜种植的术前诊断一直较为困难。随着微创外科的逐渐发展，腹腔镜应用逐渐增多，使腹腔镜探查结合腹腔游离肿瘤细胞的检测成为一种可行的手段。腹腔镜能够发现其他影像学检查无法发现的转移灶。Sloan-Kettering癌症中心的一项临床研究对657例可切除的胃腺癌患者进行了为期10年的腹腔镜探查随访，发现有31%的患者出现远处转移。日本学者通过100例胃癌患者的资料，发现其中44%原分期偏早，而3%分期偏晚，21例术中发现腹腔积液，27例无腹腔积液的患者发现游离癌细胞。德国的一项研究中也报告腹腔镜探查可发现50%的患者分期偏早。腹腔镜探查的局限性在于仅能进行二维评估，对肝转移及胃周淋巴结转移的评估作用有限，而且是有创性诊断手段。NCCN指南不同机构对使用腹腔镜分期的适应证仍存在差异，在某些NCCN指南机构中，腹腔镜分期用于身体状况良好并且肿瘤潜在可切除的患者，尤其是考虑使用同期放化疗或手术时。对于身体状况较差的患者，在考虑放化疗联合时也可考虑使用腹腔镜分期。
（三）新辅助化疗的疗效(https://www.daowen.com)
一般认为，新辅助化疗的有效率为31%～70%，切除率相差较大（40%～100%），中位生存期为15～52个月。事实上，对于胃癌的新辅助化疗，由于随机前瞻性的临床对照试验相对较少，限制了对此问题的准确评价。
2003年Allum等报告ECF方案作为胃癌术前新辅助化疗的中期研究结果（MAGIC研究）。503例胃癌患者随机分为两组，一组进行围术期化疗和手术（治疗组，250例），先给以3周期ECF方案化疗然后手术，术后再行3周期ECF化疗，另一组单用手术治疗（观察组，253例）。每组患者中，74%为胃癌，14%为低位食管癌，11%为胃食管结合部癌。88%的患者完成了术前化疗，56%进入术后化疗，40%完成了预计的全部6周期化疗。围术期化疗组T1和T2期患者比例较高，为51.7%，而单纯手术组为36.8%。围术期化疗组患者的5年生存率为36%，单纯手术组为23%。DFS的HR为0.70（95%CI＝0.56～0.88，P＝0.002），OS的HR为0.08（95%CI＝0.63～1.01，P＝0.06）。化疗组手术根治率为79%，观察组为69%（P＝0.02）。术后并发症均为46%，术后30天内病死率分别为6%和7%。结果表明，以ECF方案为围术期化疗可以显著改善可切除胃癌和低位食管癌患者的无进展生存和总生存。2005年对该研究的追踪报告显示，治疗组和观察组的中位生存期分别为24个月和20个月（HR＝0.75，95%CI＝0.60～0.93，P＝0.009），PFS也显著延长（HR＝0.66，95%CI＝0.53～0.81，P＝ 0.0001）。该研究后来也受到不少批评，包括胃癌手术不够规范、术前分期不够准确、化疗毒性反应较重等，还有认为MAGIC研究中的化疗方案ECF（表柔比星、顺铂、5-Fu）是20世纪80年代开始流行的胃癌化疗方案，目前已有新的替代药物，如奥沙利铂替代顺铂、卡培他滨替代5-Fu，新一代药物已显示出更好的疗效。季加孚等报告一项采用FOLFOX方案作为胃癌新辅助化疗方案的多中心对照研究结果，截至2006年，共纳入99例胃癌患者，其中辅助化疗组38例，临床有效率为58%，根治性切除率高于对照组（63%和52%）。
除此之外，常用于胃癌新辅助化疗的药物还有紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康和S-1，均显示了良好的抗肿瘤活性。紫杉醇治疗胃癌单药有效率在20%以上，联合使用氟尿嘧啶、亚叶酸钙、顺铂等药物可进一步提高疗效，最高可达70%，且毒性反应可耐受，常规应用抗过敏药物后，最为常见的毒性反应是骨髓抑制和脱发等。奥沙利铂联合用药治疗晚期胃癌的有效率为42.5%～64%，主要毒性反应是周围神经损害。使用多西紫杉醇治疗胃癌的报告比紫杉醇还早，其有效率在17.5%～24%，剂量为60～100 mg/m2，不同用药间隔和剂量有效率相差不多，但其严重的骨髓毒性大大限制了其临床应用，主要问题是3/4度的中性粒细胞减少，出现粒细胞减少性发热的患者较多。伊立替康治疗晚期胃癌单药有效率为14%～23%，联合用药的有效率为42.5%～64%，其主要的毒性反应为延迟性腹泻，其次为骨髓抑制。近年来以S-1为主的化疗方案报告较多。S-1是替加氟（5-Fu的前体药物）、5-氟-2，4-二羟基吡啶（CDHP）和氧嗪酸的复合物，是一种新型口服氟尿嘧啶类药物。一项1059名日本胃癌患者参加的多中心临床研究结果显示，在根治性胃癌手术后S-1辅助治疗组3年生存率为80.5%，而对照组仅为70.1%，且不良反应较轻，仅为恶心、呕吐、食欲减退和轻度血液学毒性。有学者报告使用S-1联合顺铂治疗45例进展期胃癌患者的结果，根治性切除率为80%，其中临床分期Ⅳ期的27例患者中有10例达到了R0切除，R0切除与未达到R0切除的患者中位生存期分别为22.3和12.6个月，临床Ⅱ期的患者R0切除后2年生存率高达90.9%。
意大利学者D，Ugo D等报告30例胃癌患者新辅助化疗的3年随访结果，其中13例达到降期，80%获得根治性切除，切除组3年生存率达到70.8%，全组为56.7%，但文中未提及具体化疗方案。美国Ajani等2006年报告了RTOG9904的结果，该研究方案为氟尿嘧啶、亚叶酸钙和顺铂两周期化疗后同步放化疗（氟尿嘧啶持续灌注并紫杉醇每周输注）。结果发现，49例患者（43例可评价）中，病理完全缓解和R0切除率分别为26%和77%，获得病理缓解的患者1年生存率较高（82%和69%），但不良反应较多，4度者占21%。该研究主要问题是D2淋巴结清扫者仅占50%。美国Sloan-Kettering 医院采用氟尿嘧啶联合顺铂并术后腹腔灌注化疗，共38例患者入组，术前静脉氟尿嘧啶联合顺铂两个周期后，接受胃癌根治术（D2淋巴结清扫），术后腹腔灌注化疗氟尿嘧啶脱氧核苷并亚叶酸钙。该方案耐受良好，R0切除率为84%。中位随访43个月，15例患者仍然存活，病理反应良好者预后较好（P＝0.053）。美国纽约大学 Newman等报告同上述报告同样治疗模式的研究结果，术前化疗方案为伊立替康联合顺铂，32例可评价胃癌患者中，中位随访28个月，14例患者存活，25例R0切除患者无局部复发。综上所述，可以看出，胃癌新辅助化疗研究近年来比较活跃，且能达到提高R0切除率，有提高患者生存率的可能，但是鉴于目前研究病例数目少，多为临床Ⅰ/Ⅱ期研究，真正的随机前瞻性对照研究较少，故而对其评价尚需动态观察。
（四）胃癌化疗敏感性的预测
胃癌新辅助治疗实施过程中，除了术前分期，还有一个重要的问题就是疗效评价和化疗敏感性的预测。随着胃癌新辅助化疗的发展，如何预测胃癌化敏感性的问题显得益为重要。目前，联合化疗方案的有效率多在50%左右，约一半患者对初次化疗方案并不敏感（原发耐药），也有一部分患者会出现继发耐药。胃癌的解剖结构决定了胃癌疗效评价较为困难。在实际操作过程中，不同部位肿瘤对化疗药物的反应是不同的，也提示化疗药物对不同部位肿瘤的作用存在差异。
近几年，通过分子生物学研究结果来早期预测化疗敏感性和患者生存情况得到了广泛的关注，包括氟尿嘧啶代谢相关基因 TS、DPD、TP和顺铂相关基因 ERCC1、ERCC4、KU80GADD45A的表达情况和CEAmRNA的表达情况，这也是今后的研究方向之一。
总之，胃癌新辅助化疗是一个相对较新的理念，目前在临床上的应用逐渐增多。经病理证实的进展期（Ⅱ、ⅢA、ⅢB、Ⅳ M0，TNM分期，UICC，1997）胃癌患者，有客观可测量的病灶便于评价效果，PS状态可以耐受化疗，获得患者的充分知情同意后可考虑给予新辅助化疗。化疗前的分期及化疗过程中的疗效评估非常重要，新型化疗药物为提高胃癌新辅助化疗的疗效提供了有力的手段。现在证据比较确凿的可用于新辅助化疗的方案是ECF方案，一些晚期有效的方案也可尝试用于新辅助化疗。新辅助化疗过程中要定期复查评估疗效，一旦获得手术机会应及时手术。我国在此领域尚处于起步阶段，充分利用病例资源优势，开展规范的临床研究，借鉴基础研究的成果，积极探索术前分期手段和分子水平预测，是改善胃癌疗效的前提和保证。
（冯 潇）