一、姑息化疗
胃癌早期诊断率较低，临床确诊时接近40%的患者失去手术机会，而且即使行根治术的患者，术后又有50%左右会出现复发、转移，因此，大多数的胃癌患者需要接受姑息化疗。
胃癌对化学药物相对敏感，晚期胃癌的化疗始于20世纪60年代。治疗胃癌的主要药物大体可分为四大类。抗代谢药中主要有5-Fu及其前体药FT-207、UFT、爱斯万（S-1）、氟铁龙（5-DFUR）、卡培他滨，还有卡莫氟（HCFU）、氨甲蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）。烷化剂中铂类的顺铂（DDP）与奥沙利铂。环磷酰胺及亚硝脲类卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）、甲环亚硝脲（Me-CCNU）。抗生素类的丝裂霉素、多柔比星、表柔比（EPD）、吡柔比星（THP），以及植物生物碱中的羟喜树碱（HCPT）、伊立替康、依托泊苷（VP-16）、紫杉醇和多西紫杉醇。20世纪90年代出现了众多联合化疗方案，大样本随机对照多中心的田期临床试验结果层出不穷，使晚期胃癌全身化疗规范化有据可依，让患者获得最佳利益。20世纪80年代初期，FAM方案（5-Fu、多柔比星、丝裂霉素）是治疗晚期胃癌的金标准。癌症治疗北方中心工作组（NCCTG）进行的一项初步研究，比较了FAM、5-Fu单药和5-Fu联合多柔比星这三种化疗方案的疗效，结果显示，三种方案的生存期没有显著性差异，但联合化疗的缓解率要高于5-Fu单药。自1993年至2001年期间，四大类中的六种新药成为胃癌化学治疗的新热点。这些新药是：5-Fu口服前体药：卡培他宾（Capecitabine，CAPE），替吉奥（S-1，TS-1）；紫杉类：紫杉醇（Paclitaxel，TAX，PCT），多西紫杉醇（Docetaxel，TXT，DOC）；第三代铂类：奥沙利铂（Oxaliplatin，OXA，L-OHP）；拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康（Irinotecan，IRI）。近年文献统计，含六种新药治疗晚期胃癌者占95%以上。
（一）主要化疗药物
1.以氟尿嘧啶为基础的化疗方案
5-Fu是治疗胃癌的基本用药之一。40年中两项研究的进步使其长盛不衰，即亚叶酸钙（calcium folinate，CF，leucovorin，LV）生化调节使5-Fu增效及5-Fu持续24小时输注（continous intravenous，CIV），二者有理论根据，并得到循证医学高水平证据，从而产生了得到共识的规范化用法。即Mayo Clinic方法：LV 20 mg/m2，静注，5-Fu 425 mg/m2静注或LV 200 mg/m2，静滴2小时，5-Fu 370 mg/m2，静注。两种方法均连用5天，每4周重复。De Gramont（1984）将LV/5-Fu与5-Fu CIV巧妙组合成LV5-Fu2法：LV 200 mg/m2，IV 2小时，5-Fu 400 mg/m2，静注，5-Fu 600 mg/m2，CIV 22小时，d1、d2，q2 W。以后又推出简化改良法（sLV5-Fu2）。随机对照多中心的Ⅰ期临床试验证明，LV5-Fu2法优于Mayo法，并为国际肿瘤学界认同。5-Fu CIV 24小时 600～750 mg/（m2·d）×5天q3 W 也是5-Fu规范用法之一（如DCF方案中5-Fu的用法）。
5-Fu前体药如卡培他滨及替吉奥（S-1）近年治疗进展期胃癌的报告明显增加。卡培他滨（Capecitabine，Xeloda，希罗达）是一种新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药，进入机体后通过独特的三步酶促反应在肿瘤细胞内转换为5-氟尿嘧啶（5-Fu）而发挥高度选择性抗癌作用，具有明显的细胞靶向性和模拟持续5-Fu静脉滴注的药物动力学特性，对多种实体肿瘤（包括胃癌在内）有较强的抗癌活性。有两项Ⅱ期试验（REAL-2和ML17032）比较了卡培他滨治疗胃癌的疗效和安全性。REAL-2（患者中有30%为食管癌）是一项随机多中心Ⅲ期临床研究，比较了卡培他滨或氟尿嘧啶及奥沙利铂或顺铂用于晚期胃癌和食管癌的疗效。入组病例随机分为4组，分别接受以表柔比星为基础的4种化疗方案中的1种，这些方案分别为ECF（表柔比星、顺铂、5-Fu）、EOF（表柔比星、奥沙利铂、5-Fu）、ECX（表柔比星、顺铂、卡培他滨）、EOX（表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨）。研究结果提示，对于初始治疗的食管或胃癌患者，卡培他滨和奥沙利铂分别与氟尿嘧啶和顺铂同样有效。奥沙利铂的3或4度中性粒细胞减少、脱发、肾毒性和血栓栓塞发生率较顺铂低，但3或4度腹泻和神经病变发病率稍高。5-Fu和卡培他滨的毒性谱稍有不同。
ML17032是一项对比XP方案（卡培他滨、顺铂）与FP方案（5-Fu、顺铂）一线治疗初治的晚期胃癌患者的随机Ⅲ期临床研究，结果显示，XP方案比FP方案有更高的缓解率（41%和29%）和较长的总生存期（10.5个月和9.3个月），而中位无进展生存期二者相似（5.6个月和5.0个月）。这些结果证实，卡培他滨治疗晚期食管胃癌的疗效与5-Fu相似。
关于REAL-2和ML17032的一项试验meta分析结果显示，与664例接受含5-Fu联合方案治疗的患者相比，654例接受卡培他滨联合方案治疗的患者的总生存期获得延长，但两组的无进展生存期未观察到差异。
一些Ⅰ/Ⅱ期临床试验已经证实，另一种氟尿嘧啶类药物S-1作为单药或与顺铂联合应用对晚期胃癌有效。在一项随机Ⅱ期临床研究（SPIRITS）中，298例晚期胃癌患者随机接受S-1联合顺铂或S-1单药治疗。S-1联合顺铂在中位总生存期和无进展生存期方面均明显优于S-1单药，分别为13个月、11个月，6个月、4个月。晚期胃癌一线治疗研究（FLAGS）比较了顺铂联合S-1（CS）与顺铂联合5-Fu（CF）方案在晚期胃癌或胃食管连接部腺癌患者中的疗效，CS的疗效与CF相似，但前者安全性更优。
2.以铂类（DDP，OXA）为基础的联合化疗
顺铂和奥沙利铂是最常用的铂类药。以铂类为基础联合5-Fu类药物组成二药联合方案或以FP为基础加第三药构成三药联合方案占到铂类联合方案的97%。FP（CF，5-Fu＋DDP）被全球肿瘤学界及NCCN公认为局部晚期胃癌化疗的基础联合。FP＋EPI（ECF），FP＋TXT（DCF）三联方案均被认定为Ⅰ类高水平证据，建议使用于晚期胃癌的一线化疗。FP的规范用法是5-Fu 600～750 mg/（m2·d）.CIV 24小时×5天，DDP 60～80 mg/m2，d1，每3周重复。DDP也可分次≤20 mg/（m2·d）×5天。此外，REAL-2试验显示，奥沙利铂可以取代顺铂用于晚期胃癌一线化疗。
3.以紫杉类（Taxanes）为基础的联合化疗
此类药有紫杉醇（TAX）与多西紫杉醇（TXT）。单药一线治疗进展期胃癌有效率均在20%左右。由Ajani（MD Anderson）及 Van Cutsem（EORTC）牵头的V325国际多中心大样本Ⅱ期临床研究中，比较了DCF（多西他赛、顺铂、5-Fu）与CF（顺铂、氟尿嘧啶）在晚期胃癌患者一线治疗中的作用。结果显示，DCF组肿瘤进展时间较CF方案组明显延长（5.6个月、3.7个月）。DCF方案组的2年生存率为18%，CF方案组为9%。DCF方案组的中位生存期比CF方案组明显延长（9.2个月、8.6个月，P＝0.02）。2006年3月，美国FDA批准DCF方案用于治疗既往未接受过化疗的晚期胃癌患者，包括胃食管结合部癌。V325试验在显示DCF方案有效性的同时，也暴露出该方案的严重不良反应，尤其是3/4度中性粒细胞减少，导致患者难以耐受DCF方案化疗。近年来，针对该方案设计了很多改良方案，如改为以多西他赛为基础的两药联合方案（DC或DF），或者分别以卡培他滨和奥沙利铂替代5-Fu和顺铂，或者改变给药方法为每周给药。初步结果显示，上述改良方案不良反应较DCF方案明显降低，生存期有延长趋势，但疗效并无显著差异。紫杉醇和多西他赛同属紫杉类，但二者的不良反应谱和疗效并非完全一致，患者对FP方案的耐受性比DF方案更佳，这提示着紫杉醇替代多西他赛是可供选择的DCF改良方案。
4.以伊立替康为基础的联合化疗
伊立替康（Irinotecan，IRI，CPT-11）单药治疗局部晚期胃癌有效率约为20%。2000年，Pozzo等报道了V306 Ⅱ期临床试验的结果，该研究比较了IRI＋5-Fu/CF与IRI＋DDP一线治疗晚期胃癌的疗效，分别入组患者74例和72例，有效率分别为34%、28%，中位至进展时间分别为6.5个月和4.5个月（P＝0.0001），中位生存期分别为10.7个月和6.9个月（P＝0.003），一年生存率分别为44%和25%，IRI＋5-Fu/CF组患者的不良反应更轻，提示与IRI＋DDP方案相比，IRI＋5-Fu/CF方案有生存与安全的优势。
（二）一线化疗(https://www.daowen.com)
由于欧美与亚洲国家在人种、药物研发、胃癌发病模式及生物学特点等方面均存在一定差异，其化疗方案的选择亦有区别。欧美多采用ECF（表柔比星＋顺铂＋5-氟尿嘧啶）或其衍生物方案、DCF（多西他赛＋顺铂＋5-Fu）方案作为标准一线治疗方案，而日本多用S-1联合顺铂方案作为标准一线方案。
由于尚缺乏针对中国人群的大规模Ⅲ期临床研究，至今还没有属于中国治疗胃癌的指南，但经中国胃癌专家组讨论，基本接受在晚期胃癌的姑息化疗中以美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌指南（中国版）作为治疗指南。2010版指南将ECF及其衍生方案及DCF方案列为一线化疗的Ⅰ类推荐方案，顺铂＋卡培他滨为ⅡA类推荐方案，其余均作为ⅡB类推荐方案。在临床实践中，上述方案具有各自的特点，例如DCF方案，虽经V325试验证实了其疗效，但同时也因严重不良反应（尤其是3/4度中性级粒细胞减少）导致患者难以耐受该方案。
近年来设计了许多改良方案，如剂量调整，或改为以多西他赛为基础的两药联合方案［DC（多西他赛＋环磷酰胺）、DF（多西他赛＋5-Fu）或DX（多西他赛＋卡培他滨）］，或以卡培他滨或奥沙利铂替代5-Fu或顺铂，或改为每周给药等。初步研究结果显示，与DCF方案相比，上述改良方案的不良反应明显减少，但疗效并无差异。REAL-2等试验证实了ECF及其改良方案的疗效和安全性，由于含有蒽环类药物，所致心脏毒性、骨髓抑制及消化道反应均须引起重视。
2010年发表于《Cochrane Database of Systematic Reviews》杂志的一项meta分析显示，在铂类和氟尿嘧啶联合的基础上加用蒽环类化疗药能使患者显著获益（HR＝0.77），其中ECF方案效果最佳、耐受性最好。法国学者报告的一项研究显示，伊立替康联合5-Fu/CF与5-Fu联合顺铂方案的疗效相似，可选择性地用于部分患者。V325研究结果显示，5-Fu/顺铂方案联合多西他赛（DCF）可以提高疗效，但是化疗毒性反应也更明显。虽然2006年美国FDA依据此研究结果批准DCF方案用于初治的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者，但V325研究在显示DCF方案有效的同时，也暴露出该方案的严重不良反应，中性粒细胞缺乏性发热的发生率高达29%。近年来，许多研究者针对该方案设计了多种改良方案。Tebbutt等报告的ATTAX研究表明，多西他赛调整为每周给药后，联合顺铂＋5-Fu或联合卡培他滨的化疗方案治疗胃癌患者，仍然有较好的抗肿瘤活性且明显降低了毒性，提高患者对治疗的耐受性，值得进一步深入研究。
基于REAL-2研究，ECF和其改良方案（EOF、ECX和EOX）均可用于晚期胃癌的治疗。研究表明，卡培他滨可以在治疗中取代5-Fu，含奥沙利铂方案的疗效也不低于含顺铂方案，且EOX在OS方面优于ECF（11.2个月、9.9个月，P＝0.02）。另外，最近一项关于REAL-2和ML17032研究的meta分析显示，口服卡培他滨在改善OS方面优于持续静滴的5-Fu。但三药联合方案所致总体不良反应较两药联合方案大，一般用于患者肿瘤负荷较大、体力状态较佳、追求短期内控制肿瘤等情况，总体上不可根治性胃癌的姑息性化疗多趋于应用两联方案。
卡培他滨和TS-1都是5-Fu衍生物。韩国学者对比了卡培他滨和TS-1在65岁以上进展期胃癌患者一线治疗中的疗效和不良反应，发现两者在缓解率（RR）、至疾病进展时间（TTP）基本一致，卡培他滨组生存期较TS-1组似有优势（10.0个月和7.9个月），但无统计学差异，不良反应谱虽略有差异，但发生率都很低，提示卡培他滨和TS-1都可作为老年患者的一线治疗选择。
（三）二线化疗
晚期胃癌的二线治疗方案相关研究相对较少，总体疗效较一线方案低。但是，目前，晚期胃癌二线化疗的生存获益逐渐被认可，但二线方案的选择尚无高质量临床试验证据，原则上，一线治疗未选取的药物均可考虑作为二线治疗方案选用。对于接受胃癌根治术后的患者，若复发转移发生于辅助化疗结束1年以上，亦可考虑重新应用辅助化疗方案。ESMO专家认为，一线治疗失败后，体能状态好的患者应给予伊立替康单药治疗或参加临床试验，另外，对于一线治疗3个月后复发者亦可选用一线治疗方案（Ⅳ类推荐）。
2009年ASCO年会上，一项Ⅰ期临床研究对比了伊利替康单药与最佳支持治疗在晚期胃癌二线治疗中的疗效。结果显示，伊立替康和最佳支持治疗的症状缓解率分别为44%和5%，中位生存时间分别为4.0个月和2.4个月（P＝0.023），但该研究入组例数少。
2011年ASCO会议上，韩国学者报道了一项Ⅲ期临床研究结果，193例ECOG 0～1分接受过一线治疗且失败的晚期胃癌患者，随机分为二线治疗组及最佳支持治疗组，选择3周方案的多西他赛或2周方案的伊立替康为二线治疗方案，结果显示，二线化疗可耐受，且优于最佳支持治疗，生存差异达统计学意义（5.1个月、3.8个月，HR＝0.63.P＝0.004），但伊立替康或多西他赛作为氟尿嘧啶/铂类药物治疗失败后的选择并未分高低。
2012 ASCO大会上，一项研究恰恰将这两类药物在随机对照研究中再次进行了比较，在该研究的纳入标准中有两点引人注目，一是纳入了ECOG评分为2分的患者，并将其与0/1分的患者进行了分层，与胃癌治疗的临床实践更加相符；二是排除严重腹膜播散转移的患者，众所周知，此类患者往往为弥漫型或者低分化腺癌伴黏液细胞癌/印戒细胞癌的病理类型，治疗效果及预后均较差，因此，该研究纳入的患者为相对从治疗中获益可能性较大的人群。患者在FP（氟尿嘧啶/顺铂）治疗失败后，随机接受每周紫杉醇（wPTX，80 mg/m2，d1、d8、d1，q4 W）或伊立替康组（150 mg/m2，d1、15，q4 W），结果显示，两组OS分别为9.5个月及8.4个月（P＝0.38），虽然PFS和ORR亦无统计学差异，但wPTX组略有改善的趋势。不良反应方面，wPTX组骨髓抑制、消化道反应或乏力发生率和严重程度均较低，因此，尽管并无优效性的研究结果，但每周紫杉醇方案因安全性和耐受性佳，可作为胃癌二线治疗的对照方案。
与乳腺癌、结直肠癌等肿瘤相比，胃癌患者的体力状态和治疗耐受性均较差，一线化疗失败后，该问题更突出。因此。晚期胃癌的二线化疗方案选择应更为慎重，尽量选择可避免发生一线治疗过程中主要不良反应的方案，应格外注意保证患者的生活质量。
（四）维持治疗
对于晚期胃癌患者，治疗获益后如何维持治疗也是临床常见问题。仿效晚期结直肠癌OPTIMOX研究，对一线治疗有效或稳定的晚期胃癌患者，在疾病获控制后予单药维持，直至疾病进展后进行二线化疗。这种“打打停停”的维持治疗模式可能在保证持续化疗、取得良好抗肿瘤效果的同时，减轻了不良反应，增加了患者耐受性，并改善了其生活质量。
目前，日本学者推荐在顺铂＋TS-1一线治疗获益后给予TS-1单药维持，进展后更换为二线化疗。
2011年北京大学附属肿瘤医院沈琳教授报告了一项Ⅱ期临床研究结果，该研究将既往未接受治疗的晚期胃癌患者接受最多6个周期的紫杉醇联合卡培他滨治疗后，继续使用卡培他滨维持治疗至疾病进展或毒性无法耐受，共有45例患者接受了卡培他滨的维持治疗，结果显示，全组患者的治疗有效率为33.3%，PFS为208天（95%CI＝169.1～246.8天），OS为456天（95%CI＝286.9～624.2天），无治疗相关死亡。结果显示，希罗达在晚期胃癌一线治疗后维持治疗耐受性好，有一定的疗效，进一步的Ⅲ期研究（ML22697研究）正在进行中。