二、靶向治疗
1.曲妥珠单抗
ToGA研究是首个在HER2阳性胃癌患者中评价曲妥珠单抗联合顺铂及一种氟尿嘧啶类药物的前瞻性多中心随机Ⅲ期临床研究。这项研究证实，对于HER2阳性的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合标准化疗的疗效优于单纯化疗。该研究中，594例HER2阳性的局部晚期或复发转移性胃和胃食管腺癌患者随机分组，分别接受曲妥珠单抗联合化疗（5-Fu或卡培他滨联合顺铂）或单纯化疗，结果显示，曲妥珠单抗联合化疗组较单纯化疗组的中位总生存期明显改善，分别为13.5个月和11.1个月，有效率也显著提高（47.3%和34.5%）。两组安全性相似，并未出现非预期不良事件，充血性心力衰竭发生率没有统计学差异，这一研究结果奠定了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性的晚期胃或食管胃癌患者中的标准治疗地位。
2.贝伐珠单抗
AVAGAST研究评估了贝伐珠单抗联合XP方案对比单用XP方案治疗774例进展期胃癌患者的疗效。研究结果显示，联合贝伐珠单抗组和单纯化疗组的中位OS分别为12.1个月和10.1个月（P＝0.1002），主要研究终点未能达到。而次要研究终点，客观有效率（46%和37%）和PFS均得到显著改善（6.7个月和5.3个月）。亚组分析显示，不同国家患者的获益程度存在差异，其中，美洲患者从贝伐珠单抗联合治疗中获益程度最大，而亚洲患者获益程度较低，进一步分析显示，单纯化疗组生存期明显长于欧美国家患者，且接受二线治疗患者的比例也高于欧美人群，所以可能影响了OS的判断。虽然AVAGAST主要研究终点未达到，但该研究显示的客观有效率和PFS的改善提示，贝伐珠单抗联合化疗具有肯定的抗肿瘤活性，其能否作为进展期胃癌的推荐治疗药物，仍需更多的临床研究数据支持。亚组分析显示不同国家患者的获益程度存在差异，这可能与东西方国家胃癌患者的组织学类型不同有关（西方以弥漫型为主，东方以肠型为主），而不同组织学类型胃癌对药物治疗的反应亦存在差异。
3.西妥昔单抗
EXPAND试验入组870例未行切除术的晚期胃腺癌或胃食管交界处腺癌患者，随机接受顺铂（第1天80 mg/m2）＋卡培他滨（1000 mg/m2，2次/天，第1天晚上至第15天早上）联合或不联合西妥昔单抗（初始剂量400 mg/m2，然后每周250 mg/m2）的治疗。患者平均年龄59～60岁，3/4为男性，1/3为胃癌。结果显示，西妥昔单抗组与单纯化疗组相比，主要终点指标无进展生存期呈非显著性下降，分别为4.4个月和5.6个月，风险比（HR）为1.09（P＝0.3158），OS和ORR也未见受益，中位OS分别为9.4个月和10.7个月（HR＝1.0，P＝0.96），ORR分别为30%和29%，结果提示，卡培他滨＋顺铂一线化疗方案中联合西妥昔单抗后未能使晚期胃癌患者受益。
4.帕尼单抗
REAL-3是一项随机、多中心、Ⅱ/Ⅲ期临床试验，纳入了553名未经治疗的晚期或转移性食管、食管胃结合部和胃腺癌或未分化癌患者，随机分配入组：EOC［50 mg/m2表柔比星，d1；130 mg/m2奥沙利铂，d1；1250 mg/（m2·d）卡倍他滨，d1～d2］，或调整过的EOC［表柔比星50 mg/m2，d1；奥沙利铂100 mg/m2，d1；卡倍他滨1000 mg/（m2·d），d1～d21］加上帕尼单抗9 mg/kg，d1。结果显示，帕尼单抗组患者的生存期更短，中位OS为8.8个月，而标准EOC方案为11.3个月（HR＝1.37，P＝0.013），PFS也有降低的趋势（6.0个月和7.4个月，P＝0.068），安全性方面两组间3级或以上的不良事件总发生率没有显著差异。结果提示帕尼单抗联合EOC方案不仅没有改善未经治疗的食管胃癌患者结局，实际上，与标准EOC方案相比，总体生存期反而明显降低，原因推测调整后的EOC方案中奥沙利铂和卡倍他滨剂量降低可能对疗效降低有一定的影响。(https://www.daowen.com)
5.依维莫司
依维莫司是西罗莫司的衍生物，口服的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，在蛋白合成、细胞生长代谢、增殖和血管生成方面起着重要作用。GRANITE-1研究是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评价依维莫司治疗一线或二线化疗失败的进展期胃癌的疗效，共入组656例患者，其中55.3%患者来自亚洲，47.7%患者仅接受过一线化疗。依维莫司10 mg/d联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持疗，未能达到主要研究终点，即未改善总生存（OS：5.39个月和4.34个月，HR＝0.90，P＝0.1244）；但延长了无进展生存（PFS：1.68个月和1.41个月，HR＝0.66，P＝0.0001），6个月PFS率分别为12.0%和4.3%；总缓解率（ORR）分别为4.5%和2.1%。最常见的3/4度不良反应为贫血（16.0%和12.6%）、食欲下降（11.0%和5.6%）、乏力（7.8%和5.1%）。
6.Ramucirumab（RAM，IMC-1121B）
Ramucirumab是一种靶向VEGF受体2的全人源IgG1单克隆抗体。RE-GARD研究是一项安慰剂对照、双盲、Ⅱ期国际临床试验研究，旨在评估RAM在含铂类和（或）氟尿嘧啶类药物一线联合治疗后进展的转移性胃或GEJ腺癌患者中的疗效和安全性。在该研究中，患者按照2∶1的比例随机接受RAM（8 mg/kg，静脉注射）联合最佳支持治疗或安慰剂联合最佳支持治疗（每2周1次）直至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或死亡。符合条件的患者，为因转移性疾病接受一线治疗后4个月内或辅助治疗后6个月内疾病进展的患者。主要终点是OS，次要终点包括PFS、12周PFS率、总缓解率（ORR）和安全性。结果显示，RAM和安慰剂组的中位OS分别为5.2个月和3.8个月，OS的HR为0.776（95%CI＝0.603～0.998，P＝0.0473），RAM和安慰剂组的中位PFS期分别为2.1个月和1.3个月，HR为0.483（95%CI＝0.376～0.620，P＜0.0001）。RAM和安慰剂组的12周PFS率分别为40%和16%，ORR分别为3.4%和2.6%，疾病控制率分别为49%和23%（P＜0.0001）。高血压、腹泻和头痛是RAM最常见的不良反应。结果提示，在一线治疗后进展的转移性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌中，RAM与安慰剂治疗相比，存在具有统计学显著性的总生存（OS）和无进展生存（PFS）获益，且安全性可接受。
7.Rilotumumab
原癌基因c-MET编码肝细胞生长因子（HGF）和散射因子（SF）的高亲和力受体。在各种肿瘤包括胃癌中c-MET和HGF都已不受管制，并且与不良的预后相关。MET基因的扩增激发蛋白质的过度表达及激酶的激活，进而激活胃癌和胃食管交界癌患者c-MET信号传导途径。胃癌组织中c-MET的阳性率差异较大，基因扩增在2%～10%左右，蛋白表达阳性率在20%～80%左右。目前，针对c-MET靶点有不少靶向药物在临床前和小规模临床研究中均表现出良好的疗效。Rilotumumab（AMG 102）是一种特异性抑制肝细胞生长因子（HGF），进而抑制其下游c-MET信号通路的全人源化单抗。2012年ASCO年会上，一项关于Rilotimiumab治疗晚期胃癌的Ⅱ期研究虽然样本量较小，但也引起了极大关注。
研究纳入并未进行人群筛选的晚期胃癌或胃食管接合部癌患者，随机分入ECX组（表柔比星、顺铂及卡培他滨）、ECX＋Rilotumumab（7.5 mg/kg）组及ECX＋Rilotumumab（15 mg/kg）组。结果显示，主要研究终点PFS达到统计学差异，联合Rilotumumab后，可将PFS由4.2个月延长至5.6个月（P＝0.045）。如前所述，此类针对全人群的化疗联合靶向药物并未延长OS，但针对HGF/Met途径的探索性研究显示，免疫组化检测的MET蛋白高表达者OS得到明显延长。全组共90例标本可成功检测MET蛋白表达，其中高表达者38例（42%），接受Rilotumumab 治疗者的OS较安慰剂组延长达1倍（11.1个月和5.7个月）；但HER2表达状况，MET基因拷贝数及循环血HGF及可溶性MET表达水平与OS并无相关。小样本Ⅱ期研究中疗效预测标志物的结果为后续Ⅱ期研究提供了筛选依据，Ⅲ期研究将采用与ToGA研究类似的思路，MET高表达者方可进入研究，比较Rilotumumab或安慰剂联合化疗的疗效，以证实阻断c-MET途径治疗晚期胃癌的价值。
目前还有一些Ⅲ期临床试验正在进行，用以证实上述药物与标准化疗联合在晚期胃癌和胃食管结合部癌症患者中的疗效和安全性。与结直肠癌不同，晚期胃癌化疗中尚缺乏高特异性的疗效预测因子，进一步分析分子标志物与临床获益的相关性，有助于寻找对靶向治疗敏的胃癌患者，从而为个体化治疗提供帮助。