化疗及新靶点药物治疗
1.新辅助化疗
新辅助化疗也称为术前化疗，结肠癌和直肠癌新辅助化疗适应证迥异：对直肠癌而言，其新辅助化疗限定在术前分期局部T3和不论局部浸润程度但淋巴结阳性的患者；T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，也可通过新辅助化疗获得肿瘤降期和降级的良好结果。对于结肠癌来说，除结直肠癌患者合并肝转移和（或）肺转移、可切除或者潜在可切除外，不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗。可手术的同时肝转移和（或）肺转移本质上属于Ⅳ期，治疗复发转移癌的方案（见后述）均可用于新辅助化疗。以5-Fu为基础的两药化疗有效率为45%～70%。新辅助化疗一般不宜超过2～3个月，注意每2个月复查，有手术可能者即应手术。如果病灶因化疗完全或几近消失，术中转移灶定位可能困难，此时可以观察和等待，再次进展时手术不晚。
新辅助化疗不一定都有效，对于直接可切除的转移灶，有可能因病情进展而失去手术机会，这一风险应当告知患者。其实，新辅助化疗后出现的进展是肿瘤本身的生物学行为所决定的，与延误手术时间无关。它能筛选、甄别出预后不良、快速进展的患者，如果化疗无效，那些诊断时已经存在的微小病灶就有足够的时间长大到临床上能够被发现，这些患者不大可能从手术中获益，从而避免了不必要的手术。
2.辅助化疗
Ⅰ期结肠癌根治术后通常不需辅助化疗。Ⅱ期结肠癌根治术后是否需要辅助化疗存在争议，到目前为止，除QUASAR试验认为Ⅱ期患者应用5-Fu/醛氢叶酸（leucovorin，LV）化疗具有生存获益外，其他荟萃分析基本是阴性结论。但MOSAIC试验亚组分析显示，与5-Fu/LV方案相比，高危Ⅱ期患者采用FOLFOX方案的治疗组DFS有改善趋势。Ⅰ期及可手术的Ⅳ期患者，术后均应接受辅助化疗。Ⅳ期转移性结肠癌如能获得根治性切除，术后辅助化疗原则上参照Ⅲ期结肠癌来进行。
只要患者可以耐受，辅助化疗应在术后尽早启动，疗程通常为6个月。有研究表明辅助化疗每延迟4周，OS就降低14%。
辅助化疗的基本药物为5-Fu单药配合LV或与奥沙利铂联合，含伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗的方案在辅助化疗中未带来临床获益，不推荐用于辅助化疗。5-Fu/LV的两种最常用给药方法即Mayo方案与Roswell Park方案，二者疗效相近，静脉推注与持续输注在疗效上无明显差异，但持续输注全身毒性较小，手足综合征发生率会增加。氟尿嘧啶类的口服制剂包括卡培他滨、替加氟和替吉奥（S-1）等，疗效与5-Fu静脉使用相当，用药方便是其最大优势。含其他氟尿嘧啶类药物的方案治疗失败后应用卡培他滨单药挽救治疗无效。MOSAIC及NSABPC-07试验均证实5-Fu联合奥沙利铂的OS及PFS均优于5-Fu单药。
LV作为生化调节剂能增强5-Fu的抗肿瘤作用，高剂量LV（200 mg/m2）的疗效并不优于低剂量LV（20 mg/m2），且可能增加不良反应。
辅助化疗的方案介绍如下：
（1）CapeOX（奥沙利铂＋卡培他滨）：奥沙利铂，130 mg/m2，静滴2小时，d1；卡培他滨，1000 mg/m2，bid，口服，d1～14。每3周重复，共24周。
（2）FLOX（奥沙利铂＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶）：奥沙利铂，85 mg/m2，静滴2小时，第1、3、5周各1次；亚叶酸钙，500 mg/m2，静滴2小时，第1～6周，每周1次；5-氟尿嘧啶，500 mg/m2，静滴，第1～6周，每周1次。每8周重复，共3周期。
（3）FOLFOX4（奥沙利铂＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶）：亚叶酸钙，200 mg/m2，静滴2小时，d1～2；奥沙利铂，85 mg/m2，静滴2小时，d1；5-氟尿嘧啶，400 mg/m2，静注，d1，或5-氟尿嘧啶，600 mg/m2，静滴22小时，d1～2。每2周重复。
（4）Mayo方案（亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶）：亚叶酸钙，200 mg/m2，静滴，d1～5；5-氟尿嘧啶，370～400 mg/m2，静滴，d1～5。每4周重复，共6个周期。
（5）mFOLFOX6（奥沙利铂＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶）：亚叶酸钙，400 mg/m2，静滴2小时，d1；奥沙利铂，85 mg/m2，静滴2小时，d1；5-氟尿嘧啶，400 mg/m2，静注，d1，或5-氟尿嘧啶，1200 mg/m2，静滴23～24小时，d1～2。每2周重复。
（6）Roswell Park方案（亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶）：亚叶酸钙，500 mg/m2，静滴2小时，每周1次，共6周；5-氟尿嘧啶，500 mg/m2，静注，亚叶酸钙给药1小时后，每周1次，共6周。每8周重复，共4个周期。
（7）SOX（奥沙利铂＋替吉奥）：奥沙利铂，130 mg/m2，静滴2小时，d1；替吉奥，40 mg/m2，bid，口服，d1～14。每3周重复。SOX在疗效上不劣于CapeOX，患者耐受性良好。2003年日本批准替吉奥治疗结直肠癌，但目前主要用于晚期结直肠癌患者，欧美尚未获得批准。
（8）简化的双周5-氟尿嘧啶输注/亚叶酸钙方案：亚叶酸钙，400 mg/m2，静滴2小时，d1；5-氟尿嘧啶，400 mg/m2，静注，亚叶酸钙给药后，d1；5-氟尿嘧啶，1200 mg/（m2·d），静滴，d1～2（持续46小时）。每2周重复。
（9）卡培他滨：1250 mg/m2，bid，口服，d1～14。每3周重复，共24周。
3.姑息挽救化疗
结肠癌多发转移无法手术、潜在可手术经新辅助治疗后仍然无法手术患者及复发转移性结肠癌患者是姑息化疗的主要对象。复发转移性结肠癌过去未曾化疗者，上述辅助化疗方案可以使用；如果含奥沙利铂的化疗方案时间已过去12个月或由于神经毒性而停用奥沙利铂可重新使用。或者，选择原先未用过的药物，如伊立替康和（或）新靶点药物为基础的治疗方案，后者主要有贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和阿柏西普（aflibercept），它们单药疗效有限，通常需要与化疗联合使用。此外，雷替曲塞±顺铂、TAS-102及瑞戈非尼均可以考虑。(https://www.daowen.com)
伊立替康单药用于初治的晚期结直肠癌患者的有效率为26%～32%。在5-Fu耐药后的结直肠癌，伊立替康单药较最佳支持治疗1年生存率提高22%（36%和14%）Saltz等比较了IFL、Mayo方案和伊立替康单药用于转移性结直肠癌一线化疗的疗效，结果显示联合化疗组较单药组在反应率、PFS和OS期方面均有优势，中位生存时间提高了2个月。
常用的化疗及新靶点药物治疗方案：
（1）FOLFIRI方案（伊立替康＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶）：伊立替康，180 mg/m2，静滴30～90分钟，d1；亚叶酸钙，400 mg/m2，静滴30～90分钟，d1；5-氟尿嘧啶，400 mg/m2，静注，d1；或5-氟尿嘧啶，2400 mg/m2，持续静滴46小时。每2周重复。或者伊立替康，180 mg/m2，静滴1小时，d1；亚叶酸钙，100 mg/m2，静滴2小时，d1～2；5-氟尿嘧啶，400 mg/m2，静注，d1～2；或5-氟尿嘧啶，600 mg/m2，静滴22小时，d1～2。每2周重复。
FOLFIRI和FOLFOX方案在有效率和生存期方面没有差异，均可作为晚期结直肠癌患者的一线化疗方案，疾病进展后可互换作为二线方案。但不良反应不同，前者以腹泻为主，后者主要是神经毒性和中性粒细胞缺乏。三药联合FOLFOXIR方案较两药方案在疗效上可能具有一定的优势，但其毒性明显增大，多数患者难以耐受，较少采用。
（2）FOLFOXIRI（伊立替康＋奥沙利铂＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶）：伊立替康，165 mg/m2，静滴1小时，d1；奥沙利铂，85 mg/m2，静滴2小时，d1；亚叶酸钙，200 mg/m2，静滴2小时，d1；5-氟尿嘧啶，3200 mg/m2，持续静滴48小时。每2周重复。
（3）IFL方案（伊立替康＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶）：伊立替康，125 mg/m2，静滴90分钟；亚叶酸钙，20 mg/m2，静注；5-氟尿嘧啶，500 mg/m2，静注。每周给药1次，共4周，休息2周为1个周期。
（4）TAS-102：是一种口服核苷类抗肿瘤制剂，用于标准治疗无反应的晚期转移性结肠癌，用法为35 mg/m2，口服，bid，28天为1个周期。最初2周中，连续5天给药后停用2天，然后休息14天。接受TAS-102治疗的晚期转移性结肠癌患者中位OS期为9个月，而安慰剂组为6.6个月；死亡的风险比那些服用安慰剂的患者降低44%。患者耐受性良好，少数患者可出现白细胞减少和（或）贫血。
（5）雷替曲塞±顺铂：雷替曲塞，3 mg/m2，静滴15分钟，d1；在此基础上可加用顺铂，每3～4周重复，对部分患者或有一定效果。
（6）伊立替康单药：伊立替康，125 mg/m2，静滴30～90分钟，d1、8，每3周重复。或伊立替康，300～350 mg/m2，静滴30～90分钟，d1，每3周重复。
（7）阿柏西普：是一种血管生成抑制剂，为重组人融合蛋白，它与循环 VEGF紧密结合使后者不能与细胞表面受体结合。阿柏西普适应证是联合FOLFIRI方案二线治疗含奥沙利铂方案疾病进展的晚期结直肠癌。用法为4 mg/kg，静滴＞1小时，d1，结束后立即开始FOLFIRI方案化疗，每2周重复。Ⅲ期临床试验结果显示阿柏西普使转移性结直肠癌的PFS提高了2～3个月，OS从12.0个月上升到13.5个月。阿柏西普最常见的不良反应为中性粒细胞减少、腹泻、口腔溃疡、疲劳、高血压、蛋白尿、体重减轻、食欲减退、腹痛、头痛，有可能引起消化道出血、穿孔，影响伤口愈合。
（8）贝伐珠单抗：贝伐珠单抗可联合化疗用于晚期结直肠癌的一线化疗。ECOG3200Ⅱ期临床试验比较了在5-Fu/LV和（或）伊立替康治疗进展后的患者随机接受FOLFOX4、FOLFOX4联合贝伐珠单抗和贝伐珠单抗单药的效果，贝伐珠单抗联合化疗组的中位生存期为12.5个月，高于FOLFOX4组的10.7个月，减少了24%的死亡风险。贝伐珠单抗单药组因疗效差早期即被叫停。贝伐珠单抗常与以下化疗方案联合：①FOLFOX或FOLFIRI：贝伐珠单抗5～15 mg/kg，静滴，d1。输注完毕后开始FOLFOX或FOLFIRI方案化疗，每2周重复。②CapeOX：贝伐珠单抗5～15 mg/kg，静滴，d1；输注完毕后开始CapeOX方案化疗，每3周重复。贝伐珠单抗的主要副反应为高血压、出血、胃肠道穿孔、动脉血栓等，这些严重不良事件的发生率较低，但如果发生可能致命。贝伐珠单抗增加术中出血、影响术后切口愈合，手术应在贝伐珠单抗末次使用后6～8周进行。近年来，有研究显示部分一线贝伐珠单抗治疗的转移性结直肠癌患者在疾病进展后，二线继续接受贝伐珠单抗治疗（跨线治疗）的OS与疾病进展后停用贝伐珠单抗治疗者相比有延长（1.4个月），这表明一线贝伐珠单抗治疗后，二线继续使用仍可能使患者获益。
（9）帕尼单抗：帕尼单抗是第一个完全人源化抗EGFR单抗，用于化疗失败后的转移性结直肠癌。帕尼单抗单药方案：帕尼单抗，6 mg/kg，静滴60～90分钟，d1，每2周重复；或2.5 mg/kg，静滴60分钟，d1，每周1次，连续8周后休息1周。K-ras野生型患者接受帕尼单抗联合FOLFOX或FOLFIRI方案的治疗有显著PFS获益且耐受性良好，但不改善OS。在K-ras野生型患者中，帕尼单抗联合方案对比单纯FOLFOX4化疗显著改善了患者的PFS（9.6个月、8.0个月），但两组患者的OS无显著差异（23.9个月、19.7个月）。在K-ras突变型患者中，帕尼单抗联合方案对比单纯FOLFOX4化疗的PFS显著降低，OS也无显著差异（15.5个月、19.3个月）。
（10）瑞戈非尼（regorafenib）：可通过三种途径（肿瘤血管生成、肿瘤基质、癌基因）发挥抗肿瘤作用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，但究竟是哪种途径起到关键作用尚不得而知。FDA于2012年获准治疗转移性结直肠癌，推荐用法160 mg，口服，每天1次，连续服用21天，4周为1个疗程。CORRECT试验中瑞戈非尼组的中位OS为6.4个月，而安慰剂组为5.0个月，生存期增加了29%。最常见的不良反应为疲乏无力、手足综合征、腹泻、食欲降低、高血压、口腔溃疡、感染、音量和音质改变、疼痛、体重降低、腹痛、皮疹、发热和恶心。低于1%的患者可出现严重的不良反应，包括肝损害、严重出血、皮肤发疱和剥离、需急诊治疗的极高水平的血压、心脏病发作和肠穿孔。
（11）西妥昔单抗：在转移性结直肠癌的治疗中，西妥昔单抗可以单独使用，首次400 mg/m2，以后每周250 mg/m2，静滴。西妥昔单抗也与化疗联合应用，但在化疗方案配伍上具有选择性，西妥昔单抗与含奥沙利铂的化疗方案联合并未提高化疗疗效，副反应反而增大，NCCN指南中因此删除了西妥昔单抗与含奥沙利铂的化疗方案。而对伊立替康耐药的患者，西妥昔单抗（500 mg/m2，静滴，每2～3周1次）可使9%的患者达到部分缓解（PR），联合伊立替康有效率可达22.9%，提示西妥昔单抗可逆转伊立替康的耐药性。西妥昔单抗和帕尼单抗任一治疗失败后不建议用另外一种，也不建议跨线治疗。
在姑息及挽救性化疗中，5-氟尿嘧啶或卡培他滨均可用替吉奥替代。
4.维持治疗
复发及转移性结肠癌的治疗中，一个重要问题是维持治疗的持续时间、间隔和方案的选择，因为这些患者中长期生存者并不少见，持续治疗必然以不良反应和经济负担作为代价，甚至有过犹不及之虞。在OPTIMOX1试验中，研究组采用FOLFOX7方案化疗6个周期，然后改5-Fu/LV（双周方案）维持12个周期，再继续用FOLFOX7方案6个周期；对照组持续使用FOLFOX4直至肿瘤进展，两者有效率分别为58.3%和58.5%，PFS分别为9.2个月和9.0个月，OS分别为21.6个月和20.0个月，后者的Ⅱ度神经毒性明显增多。该试验提示6个疗程的FOLFOX7治疗足够达到最佳的临床疗效，但由于FOLFOX7组的奥沙利铂剂量强度较FOLFOX4提高了约37%，影响了结果的判断。OPTIMOX2试验的设计中，A组FOLFOX7方案6个周期后改5-Fu/LV方案维持，直至肿瘤进展至基线水平，再重新使用FOLFOX6方案；B组则在6周期后完全停用化疗，进展至基线水平后重新使用FOLFOX7方案。结果显示，A组的中位PFS（9个月、7个月，P＝0.01）和中位生存期（26个月、19个月）均优于B组。OPTIMOX2试验的结果进一步提示，在维持治疗进展后重新使用奥沙利铂有效，患者又可再次获得一定时间的PFS，而不必急于改用二线方案。GISCAD研究比较了FOLFIRI方案间断应用（化疗2个月，休息2个月）与持续应用的疗效和耐受性，结果显示两组的客观有效率分别为29%和35%，PFS为8.8个月和7.3个月，OS为16.9个月和17.6个月，而两组Ⅲ/Ⅳ度腹泻和中性粒细胞减少的发生率差异无显著性，提示FOLFIRI间断给药的方案可以取得与连续给药相似的效果。DREAM临床试验将700例接受贝伐珠单抗联合一线化疗后疾病未进展的446例转移性结直肠癌患者随机分组，给予贝伐珠单抗联合或不联合厄洛替尼行维持治疗直至疾病进展，结果表明在贝伐珠单抗基础上联合厄洛替尼可进一步显著延长患者PFS近1.2个月，联合厄洛替尼组腹泻和皮疹发生率有所增加。DREAM试验也为转移性结直肠癌开启了双重靶向治疗模式。
有不少学者提出“打打停停”（GO and STOP）的策略，采用这种策略可以在不牺牲疗效的前提下减少持续化疗的弊端。但在临床实际操作中，多少周期后“STOP”，“STOP”多长时间，采用何种方案“GO”（原方案还是更改方案）基本上是取决于医师经验和患者意愿。
5.最佳支持治疗
常规治疗失败者，后续治疗需要高度个体化。一般状况较差、广泛的远处转移或多种方案多种药物均告无效的，可能要及时转入对症支持治疗。