miRNA临床应用的理论基础

1.肿瘤中 miRNA 表达异常的普遍性

研究表明，在人类多种肿瘤如黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌中，miRNA定位区域的基因组改变频发。Calin等通过研究186种可能与人类肿瘤发生相关的miRNA后发现，其中超过半数的miRNA基因位于癌症相关的基因组区域或染色体脆性位点上，并证实肿瘤中表达降低的miRNA的基因位点均存在不同程度的缺失。Volinia等通过分析包括肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌和胰腺癌在内的540例实体瘤患者的基因组miRNA表达，发现一些通常在正常组织中表达较低的miRNA在大多数癌组织中过度表达，如miR-17-5p、miR-20a、miR-21、miR-92、miR-106a和miR-155等， 并证实这些miRNA能够靶向抑制某些抑癌基因如RB1和TGFBR2的表达，提示这些miRNA广泛参与了肿瘤的病理过程。Zhang等通过对包括乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤在内的227例肿瘤标本中283种miRNA基因的表达进行分析，发现多数肿瘤中的miRNA基因拷贝数发生了显著变化，其中41种miRNA的拷贝数变化模式三种肿瘤类型中相一致（26种拷贝数量增加，15种拷贝数量减少），且这些miRNA基因组的变化与肿瘤中miRNA的表达水平变化相一致。以上证据表明，miRNA表达异常是肿瘤发生和发展过程中的普遍现象，且呈现高度的特异性，这些特点赋予其作为一类新型肿瘤诊断学证据的价值。(https://www.daowen.com)

2.miRNA在肿瘤中发挥抑癌和促癌作用

虽然miRNA的表达变化可能通过调控与肿瘤细胞增生和存在相关的基因表达而参与肿瘤的发生和发展，但这并不意味着所有表达紊乱的miRNA均与肿瘤的形成和进展存在直接的因果关系。研究表明，某些miRNA可直接参与肿瘤的发生和进展过程，它们的表达异常参与了肿瘤的功能调控，能够发挥促癌和抑癌的作用，其中具有促癌作用的miRNA被称为促癌 miRNA（oncogenic miRNA，OncomiRs），另一类发挥抑癌基因作用的miRNA则被称为抑癌miRNA（tumor suppressor miRNA，TSmiRs）。OncomiRs在肿瘤中组成性表达升高，能够通过抑制某些重要抑癌基因的表达，促进肿瘤的发生和发展。miR-21是一个典型的OncomiR，它能够靶向抑癌基因PTEN 发挥促癌作用。在胶质母细胞瘤、胰腺癌、乳腺癌和肝细胞癌中，miR-21表达升高，与PTEN的表达呈负相关，可导致肿瘤增生和转移。与促癌miRNA的功能相反，TSmiRs通过抑制癌基因从而抑制肿瘤的发生和发展。let-7家族成员被认为是一类经典的TSmiR，它能够靶向调控KRAS的表达发挥抑癌功能。在非小细胞肺癌中，let-7下降可导致KRAS过表达。在多种肿瘤中，let-7表达缺失被认为与患者术后生存期缩短密切相关。此外，参与肿瘤细胞获得侵袭潜能的miRNA被称为转移相关miRNA（metastasis-associated miRNA，MetastamiRs）。MetastamiRs能够调控上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、细胞黏附和运动能力的变化等过程，从而发挥促进或抑制转移的作用。基于上述概念，在肿瘤治疗中寻找抑制OncomiRs表达和恢复TSmiRs功能的方法和途径，可能具有良好的临床应用前景。