EMT在肿瘤耐药中的作用
除了影响肿瘤细胞转移，EMT与肿瘤细胞化疗耐药也有着千丝万缕的关系（图19-1）。
图19-1 ［引自 Cancers（Basel），2011］EMT 表型的诱导产生了具有耐药特性的肿瘤干细胞
1.化疗药物促进肿瘤细胞发生EMT
化疗药物诱导的耐药细胞系往往表现EMT的特征。Som-mers等人在20世纪90年代就发现乳腺癌细胞MCF7的阿霉素耐药株和ZR-75-B的长春新碱耐药株有EMT征象。近年来更是在多种化疗药物耐受的其他种类的肿瘤细胞中发现了类似的现象。除此之外，临床证据也支持化疗药物促进肿瘤细胞发生EMT。在非小细胞肺癌中，与化疗前活检组织相比，肿瘤患者接受1周化疗后手术切除标本中间质标志物表达升高，上皮标志物表达下降。上述研究表明，化疗药物可以促进肿瘤细胞发生EMT。
2.EMT 促进肿瘤细胞耐药(https://www.daowen.com)
很多已知的促进EMT表型的信号通路也能够促进肿瘤对化疗药物的耐药。例如，TGF作为研究较多的EMT相关细胞因子，早在1990年Teicher等人就报道其与肿瘤耐药相关，他们发现TGF中和抗体能够恢复烷化剂耐药肿瘤细胞对药物的敏感性。阿霉素可以诱导动物模型中循环TGF的升高，降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。阿霉素诱导处理的结肠癌细胞能够发生EMT，而通过下调Smad4 阻断TGF/Smad4 信号通路能够逆转肿瘤细胞对阿霉素的耐受。Wnt和Hedgehog 信号通路均可促进肿瘤耐药。研究发现Wnt 3过表达可以激活Wnt/β-catenin 信号通路促进EMT，并导致HER2阳性乳腺癌细胞对曲妥珠单抗耐药。Hedgehog通路激活后通过诱导EMT表型介导肺癌对EGF受体酪氨酸激酶抑制剂的耐药。EMT相关的转录因子也能够促进肿瘤对化疗药物的耐药。过表达Twist 能够诱导细胞发生EMT并通过增加多药耐药蛋白1（MDR1）的表达促进结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药。另外，其他的EMT相关转录因子Snail、Slug和ZEB，同样报道与耐药相关。
3.EMT 诱导耐药机制
目前对于EMT如何促进化疗耐药尚不清楚，推测可能是以下几种机制综合作用的结果。第一，发生EMT的细胞周期变慢，从而对以快速分裂细胞为主要靶标的化疗药物变得不敏感；第二，EMT的核心转录因子如Snail 1、Snail 2和Twist 1可以通过多种途径赋予肿瘤细胞抵抗死亡的能力，例如通过拮抗p53而使细胞免于凋亡；第三，EMT可以促使肿瘤细胞获得肿瘤干细胞特性。例如，传统化疗药物可以在乳腺癌中富集肿瘤干细胞，从而导致化疗耐药和肿瘤复发。
综上所述，EMT在肿瘤细胞的转移和耐药中都发挥着极其重要的作用，因此靶向EMT近年来正逐渐成为肿瘤治疗领域的研究热点之一。
（李 峰）