结直肠癌的标志物

目前有一些用于判断预后或预测疗效的CRC的肿瘤标志物，例如微卫星高度不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）， MSI-H的CRC患者预后要好于微卫星稳定的患者；MSH-H的CRC患者很难从以氟尿嘧啶为主的化疗中获益，但却更能从伊立替康为主的化疗中获取疗效；微卫星不稳定的CRC患者使用程序化死亡受体1（programmed death 1，PD-1）抑制剂相较于微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）的患者有更好的疗效，有效率接近60%。另外还有一个非常著名的分子标志物—KRAS，KRAS基因突变的CRC癌患者对EGFR的单克隆抗体，比如西妥昔单抗（cetuximab）无应答，从而决定患者是否适合使用该药进行治疗。另外还有一些正在研究的判断预后或预测疗效CRC分子标志物，例如BRAF、PI3K3A、PTEN、HER2等。

我们实验室前期将从CRC转移淋巴结中分离得到的肿瘤细胞注入BALB/c小鼠中，用淋巴细胞杂交瘤技术制备了一组抗CRC的单克隆抗体，命名为结肠癌单克隆抗体系列（monoclonal antibodies，MCs）。其中，MC3单抗所识别的抗原MC3-Ag在CRC组织中的阳性率最高，可达到90%以上，且表达与肿瘤的分期和转移密切相关。随后我们课题组采用蛋白质组学（proteomics）的研究方法，鉴定并验证了MC3-Ag为硫氧还蛋白家族新成员—类硫氧还蛋白（thioredoxin like-2，Txl-2）。Txl-2在其N末端有一个硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）的结构域，故属于硫氧还蛋白家族。有研究表示，Trx作为一个已经证实的肿瘤治疗靶点，在肿瘤转移及新生血管形成方面起着一定的作用。前期研究通过243例结肠癌患者的免疫组化染色结果发现，Txl-2的表达随着结肠癌组织TNM分期的增高呈显著正相关，且Txl-2的表达与患者的预后呈负相关。Txl-2有3个选择性剪接体（isoforms）：Txl-2a、Txl-2b、Txl-2c。Txl-2a、Txl-2b、Txl-2c在影响结肠癌细胞转移能力方面发挥了不同的作用。通过体内和体外实验发现，只有Txl-2b能够明显促进结肠癌细胞的侵袭和迁移能力。酵母双杂交和免疫共沉淀实验结果表明，Txl-2b能够与Ras相关核蛋白（Ras-related nuclear protein，Ran）相互作用，其相互作用的机制可能是Txl-2b中存在RCC1的基序，RCC1又是Ran的鸟苷酸交换因子。紧接着，我们课题组在胃癌、胰腺癌、结肠癌的临床标本中验证了Ran的表达，结果显示：Ran在这3种肿瘤组织中的表达明显高于癌旁组织且在胰腺癌转移灶中Ran的表达强度明显高于原发灶；Ran与这3种肿瘤的TNM分期呈显著正相关，分化程度呈显著负相关；Ran与结肠癌的预后呈显著负相关。那么Ran到底是一个怎样的分子，它能否可以作为肿瘤的一个分子标志物来预测患者预后或者指导患者临床用药呢？(https://www.daowen.com)

（李 峰）