Genistein的抗肿瘤作用
人们发现Genistein有抗肿瘤作用主要是受到三条线索的引导。
来自流行病学调查方面的证据表明Genistein对肿瘤的发生起到了化学预防的作用。1981年，日本研究者在寻找抗肿瘤物质的研究中，在一种复合物的发酵物中发现一种当时命名为differenol A的物质，可以诱导白血病细胞的分化。接下来的研究显示这种物质就是Genistein。另一路研究是着重从酪氨酸激酶抑制剂的角度展开的。由于肿瘤的恶性转化过程中往往会出现酪氨酸激酶的异常过度磷酸化，因此酪氨酸激酶抑制剂有望在肿瘤治疗中发挥积极作用。动物实验中已有证据表明Genistein可以通过多种作用途径起到预防和治疗肿瘤的作用。Genistein的雌激素样作用可以使其应用在激素依赖的肿瘤治疗方面。这种应用从理论上略显矛盾。因为大多数情况下雌激素扮演了促进肿瘤进展的角色，而流行病学的证据确实表明亚洲女性在罹患乳腺癌和子宫内膜癌方面的风险要比西方世界国家低1/10～1/5，亚洲人群的豆类食物摄取即Genistein 摄取量显然是高于西方人群的。对这种悖论的解释可能是给予Genistein的时间不同所致。雌激素类物质如果在乳腺细胞成熟前及乳腺癌形成前应用则可以减少肿瘤细胞的数目，因此慢性暴露于Genistein可以减少乳腺细胞增生，从而减低乳腺细胞受到刺激癌变的概率。在化学物诱导的小鼠乳腺癌模型中，无论是给予豆类饮食还是直接给予Genistein都可以有效抑制肿瘤生长，这一结果也证实了以上推论。对性成熟以前的大鼠皮下给予Genistein（500 mg/kg，两天一次），接着采用DMBA［7，12-dimethylbenz（a）anthracene，7，12-二甲基苯并蒽］诱导乳腺癌发生，药物处理组与对照组相比，肿瘤形成的数量明显减少。在性成熟前应用Genistein可通过促进早期乳腺细胞分化抑制化学物诱导的肿瘤。Genistein也可能通过影响女性内分泌系统而抑制乳腺癌。摄入Genistein后，下丘脑和垂体会受到抑制，卵巢的雌激素合成也会相应减少。绝经前女性通过含有Genistein的大豆蛋白饮食可以延长卵泡期推迟月经。另一项临床研究以6名绝经前女性为研究对象，发现摄入豆奶（Genistein含量为100 mg/d）可以降低雌二醇和黄体酮水平从而延长月经周期。
除了预防，Genistein在动物乳腺癌模型上可以明显抑制肿瘤的生长。在裸鼠皮下接种ER阳性和阴性的乳腺癌细胞，给予Genistein处理，发现肿瘤大小明显下降，这是Genistein对细胞增生和对血管生成都具有抑制作用的结果。以上结果都说明Genistein对乳腺癌有预防和治疗的作用，而Genistein的类雌激素样作用及对细胞增生和血管生成的抑制都在这一过程中发挥作用，因此Genistein的抑制作用是多途径的。
流行病学方面的资料也显示Genistein对前列腺癌有抑制作用。在豆类食物摄入较多的国家，尽管非浸润性前列腺癌的发病率与西方国家相比没有明显差别，但前列腺癌的病死率更低。雌激素可以起到一定的治疗作用，而Genistein具有类雌激素样作用，因此推断Genistein可能是豆类食物中发挥作用的主要物质。异黄酮类物质确实可以像雌激素一样推迟前列腺癌转移的发生，但并不会像雌激素一样在男性中引起严重的女性化综合征。体外研究也表明在Genistein存在的培养环境中培养前列腺癌细胞，会大大降低细胞的侵袭能力。体外培养前列腺增生和前列腺癌患者的前列腺组织发现Genistein对组织的生长也有抑制作用，并表现出剂量依赖性。一项在动物模型上的研究也进一步支持以上的研究结果。Lobund-Wistar大鼠对前列腺癌易感，因此采用化学药物诱导可以建立前列腺癌模型，给予豆类食物作为Genistein的来源，结果实验组与对照组相比，肿瘤发生率明显下降，无病生存期也明显延长。前列腺癌的小鼠原位种植模型显示Genistein可以显著抑制肿瘤的转移，并表现出剂量依赖性，定量分析表明原位肿瘤组织中细胞黏附能力得到提高，从而不易脱落。在非激素依赖的肿瘤中，比如膀胱癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌中也有关于Genistein抑制转移的报道。这些证据表明，Genistein 主要通过雌激素样作用以外的信号转导通路抑制肿瘤转移。实际上，目前的机制研究表明 Genistein对前列腺癌的抑制作用更多与激酶抑制相关。比如，Genistein可抑制p38 MAPK、HSP27及MEK4的磷酸化，这与体外实验结果相一致。还有研究发现Genistein可以抑制胰岛素样生长因子1和SRC3这些与侵袭转移相关的因子的功能。综上，流行病学资料和体内外实验都支持Genistein可以作为前列腺癌预防与治疗的有效药物。(https://www.daowen.com)
大量摄入豆类食物也被发现可以预防结肠癌。由于在化学药物诱导的结肠癌模型中发现Genistein可以起到化学预防的作用，因此豆类食物中能预防结肠癌的物质应该也主要是Genistein。F344大鼠经氧化偶氮甲烷（azoxymethane）诱导会产生结肠息肉，Genistein可以抑制这种异常结肠息肉的产生。Genistein剂量为75 mg/kg和150 mg/kg，在给予化学致癌物前1周开始给予处理并一直延续4周，结果发现Genistein 可以明显减少实验组的息肉数。这一结果证实Genistein确实可以起到化学预防作用，也解释了豆类食物摄取较多者结肠癌发病率低的现象。
尽管Genistein 对肿瘤的化学预防吸引了很多研究者的兴趣，但在动物模型上的研究也不断证明Genistein可以抑制肿瘤。除了前面提到的乳腺癌、前列腺癌，膀胱癌、黑色素瘤都有在体内模型中被Genistein抑制的报道。这其中涉及的机制包括抑制增生、促进凋亡、促进细胞分化、抗氧化及抑制肿瘤新生血管形成。
综上所述，流行病学数据及体内外实验结果都说明Genistein是抗肿瘤的有效药物，不管在预防还是治疗方面都有应用前景。富含Genistein的豆类饮食对于肿瘤高危患者是很好的化学预防手段。在治疗方面所需要的Genistein剂量会比预防用量更高，目前在这方面的研究主要集中在细胞实验和动物实验，应用于临床还需要更多的研究基础如对机制的具体探索及临床试验的支持。但目前的证据表明Genistein的确有作为抗肿瘤药物的巨大潜力。
（李 峰）