四、其他基因

（一）肿瘤坏死因子

作为造血抑制因子之一的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族，主要有TNF-α和TNF-β两种，其中 TNF-β又称为淋巴毒素（lymphotoxin，LT），两者对干细胞和祖细胞的作用在不同的集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）刺激下各不相同，在IL-1和IL-3或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）存在的条件下，TNF促进HPP-集落形成细胞（HPP-colony forming cell，HPP-CFC）的生长，而在IL-1与粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）都存在的条件下则TNF抑制HPP-CFC的生长［118］。TNF-α在体外对纯化原代红细胞培养24 h后的基因表达谱提示，主要调节基因显著富集于编码，参与控制Ⅰ型干扰素信号传导的蛋白质和对病毒感染的免疫应答的基因［119］。

也有报道TNF-α信号传导在调节成人造血功能方面的作用［120］。TNF-α通过其经典途径激活核因子κB（Nuclear factor-κB，NF-κB），其中NF-κB抑制剂（inhibitor-κB，I-κB）被磷酸化、泛素化和降解，释放NF-κB二聚体，然后易位至细胞核以结合特异性NF-κB DNA结合位点以激活基因表达［121］。NF-κB在HSC中的直接作用尚未得到广泛研究，最近报道NF-κB可正调节参与HSC和祖细胞维持和稳态的基因转录［122］。TNF-α通过TNFR2激活Notch和NF-κB信号传导途径，在没有感染的情况下，发育中的胚胎利用促炎信号传导产生造血系统的途径，表明在HSC产生中需要炎症信号传导［123］。

TNF-β受体，即淋巴毒素-β受体（LTβ receptor，LTβR）表达于许多造血组织中，如淋巴组织中的基质细胞上，但也在骨髓髓系细胞、单核细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞和树枝状细胞上表达，TNF-β可激活NF-κB信号通路产生一系列生物学效应，淋巴系统恶性肿瘤常导致NF-κB信号传导异常，激活基因突变，而在正常细胞中，该途径在控制细胞生长、存活、应激反应和炎症中具有重要作用。PI3K还能促进NF-κB蛋白异源二聚体P65/ReIA的磷酸化，从而募集转录共激活因子，如p300，进而全面激活NF-κB的转录与激活功能［124］。IA型PI3的p110亚单位也被证明，能通过p85α与酪氨酸磷酸化IκB-α结合，促进NF-κB p65磷酸化，进而促进NF-κB反式激活，募集转录共刺激因子与NF-κB p65结合，增加其转录活性［125］。(https://www.daowen.com)

（二）VEG

VEG是HIF-1α下游重要的靶基因，对血管生成、重构以及增殖均具有重要调控作用，目前普遍以VEGF代表VEGF-A，这也是研究最广泛的VEGF家族成员［126］。Drogat等［127］发现，VEGF可通过红系特异性转录因子GATA-1调节胚胎期红系造血。Cervi等［128］发现，过度表达VEGF能增加野生型小鼠骨髓细胞CFU-E克隆的数量和大小。

Tim等［129］通过对缺氧的巨噬细胞研究发现，HIF-1α基因敲除后VEGF浓度明显下降，游离VEGFR-1（soluble VEGFR-1，sVEGFR-1）浓度无改变；而HIF-2α基因敲除后的巨噬细胞中的VEGF不受影响，sVEGFR-1受到明显抑制。目前认为，VEGF主要受HIF-1α调控，而VEGFR-1、VEGFR-2则主要受HIF-2α调控［130-131］。VEGFR是VEGF生物信号传导级联通路的门户，VEGFR介导了一系列细胞行为，包括细胞迁移、存活、增殖等，还可增加血管渗透性导致组织水肿。VEGFR-1可竞争性结合VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR-2结合；VEGFR-2可以在各种生理、病理情况下调控血管内皮细胞的生物学活性，被认为是参与VEGF诱导的血管增生、重构以及渗透的主要功能性受体；VEGFR-3可以调控淋巴管内皮细胞的生长和功能［132］。

TISSOT V P等［133］研究发现急性高原病患者血清中sVEGFR-1水平显著降低，推测低水平的sVEGFR-1可能与急性高原病的发病相关。Painschab等［1］研究发现，秘鲁高原的红细胞增多症患者血清VEGF浓度虽然与正常对照无显著差异，但sVEGFR-1浓度却显著高于对照组，提示sVEGFR可能是慢性高原病发病的重要因素。但是目前仍没有关于直接转导VEGF信号的骨髓细胞膜表面受体在慢性高原病中应用的研究。