（三）FOXE1

FOXE1（之前称为甲状腺转录因子TTF2）最初被认为能够在胰岛素、IGF-1或TSH刺激下，结合到Tg和TPO的启动子序列的甲状腺特异性核蛋白。随后，小鼠FOXE1 cDNA克隆，形成该蛋白的突出特点[31]。FOXE1属于与Drosophila Forkhead 基因同源的，具100个氨基酸长DNA结合位点的翼状螺旋/叉头家族[32]。小鼠中编码该转录因子基因位点的正式名称叫FOXE1（位于4号染色体上），而在人类中称为FOXE1（位于9号染色体长臂22号位点）。FOXE1无内含子基因编码磷酸化的42kDa蛋白质[33]。该蛋白质具可变长度的丙氨酸的特点，范围从12至17丙氨酸不等。人类中，最常见的FOXE1等位基因包含14个丙氨酸残留。有趣的是，16个丙氨酸的存在似乎与TD的风险呈负相关[34]。与此相反，已有报道，丙氨酸长度的拉伸（大于14个丙氨酸残基）和甲状腺癌的风险之间紧密相连[35]。

正如NKX2-1/TTF1、PAX8和FOXE1能在甲状腺始基中检测到，其表达产物持续存在于TCF发育全过程以及成熟时。然而，在胚胎过程中，FOXE1具有较宽的表达域。事实上，发育早期，FOXE1在内胚层上皮、咽部始基、咽弓和前肠中，以及一过性的Rathke’s囊都有表达。随后，FOXE1在起源于咽部和咽弓的组织中表达，如甲状腺、舌、会厌、腭、后鼻孔和食管。另外，均起源于外胚层的胡须和毛囊中也检测到FOXE1[33]。人类中，FOXE1在甲状腺、前肠胚胎胸腺、毛鞘外滤泡，以及青春期前睾丸生精小管中[36]都有表达。

对变异小鼠进行研究，发现FOXE1与由PAX8调节的甲状腺小芽和由Shh调节的咽细胞紧密相关[2]。值得注意的是，在角质形成细胞中FOXE1是Gli2直接目标，Shh信号的关键介导物[37]。在分化的甲状腺细胞谱系中，FOXE1基因的转录由TSH和cAMP及胰岛素和IGF-1严格控制[31]。这些数据显示FOXE1在控制激素信号途径与甲状腺特异性基因表达中起到重要作用。发育中甲状腺，这些控制作用看似并非有效，因为缺少TSH、GH及IGF-1，FOXE1表达不受影响[38]。(https://www.daowen.com)

无FOXE1小鼠的分析阐明了该转录因子在甲状腺发育过程中的作用。FOXE1的靶向失活表明纯合FOXE1-/-小鼠中按预期的孟德尔比率出生，但出生48h内死亡。这些小鼠表现为严重腭裂，可能与围产期死亡有关，缺少甲状腺或异位甲状腺，缺乏甲状腺激素和血液TSH水平升高[6]。甲状腺形态生成早期阶段，甲状腺原基形成后，FOXE1-/-胚胎不受影响。然而，在E10时无FOXE1的甲状腺前体细胞仍在咽部平面，然而野生型甲状腺始基胚胎开始向最终位置下降。发育的晚期阶段，缺少FOXE1，甲状腺滤泡细胞或消失或形成仍连接于咽部平面的小甲状腺残留物。在这种情况下，细胞能否完成它们的分化程序，由它们合成的Tg的能力决定。这些数据显示，胚胎过程中FOXE1具有特异性控制甲状腺滤泡细胞前体移动的功能，最可能通过控制移动过程中需要的靶向基因进行调控，但是FOXE1与甲状腺原基特化和分化无关。此外，FOXE1可能与甲状腺滤泡细胞的存活有关，因为在许多无FOXE1胚胎中，甲状腺始基消失[2， 6]。

细胞培养系统的功能性研究表明，FOXE1可以通过一个位于蛋白质的羧基端的抑制位点表达特异性转录因子抑制剂的启动子[39]。也表明FOXE1与转录因子NF1/ CTF相互作用，增强由TSH或胰岛素刺激的TPO表达。近日，在基因组范围内筛查FOXE1沉默甲状腺细胞的作用，发现Duox2和NIS是FOXE1转录目标。尤其是，FOXE1激活NIS表达和压抑Duox2启动。然而，仍然很难界定该基因在腺体中的生理功能，因为无FOXE1新生儿在出生时死亡。至于在其他组织中的作用，体外实验表明，FOXE1是能够结合Msx和TGFβ3基因的启动子并激活它们的表达。突变小鼠的研究证实了这些论据。事实上，无FOXE1胚胎中，Msx和TGFβ3基因在腭突中下调。而且，在Hairpoor小鼠中（遗传性少毛症小鼠模型），皮肤和角质形成细胞缺少FOXE1基因导致Msx表达下调。