甲状腺富集的转录因子相互作用

分析Titf1、HHEX、PAX8和FOXE1表型基因敲除的小鼠，发现这些转录因子之间往复调节的相互作用网络十分突出[2]。在甲状腺发育的早期阶段，Titf1、HHEX和PAX8最初的表达看似相互独立互不干扰，因为缺少任一基因都不会影响其他的表达。与此相反，PAX9紧密控制FOXE1的表达。在E10时，甲状腺基板中，每个基因互相控制维持其他基因的表达。FOXE1似乎位于该调节网下游，因为仅在Titf1、HHEX和PAX8同时出现时才表达，然而在无FOXE1小鼠中，Titf1、HHEX和PAX8能在甲状腺小芽中准确地表达。有趣的是，人类甲状腺表达NKX2-1/TTF1和PAX8优先于FOXE1的表达[1]。级联反应在进化过程中被保留。斑马鱼中，在甲状腺早期发育阶段，HHEX、NKX2-1和PAX2-1（可以媲美鼠科动物PAX8的作用）不依赖于彼此的表达，而在后一阶段中，每个基因的表达需要其他基因的存在[41- 42]。

该调节网络至少是部分地总结了在转录水平调控相互作用的结果。PAX8是NKX2-1/TTF1靶向基因，NKX2-1/TTF1也是PAX8的靶向基因。HHEX启动子由NKX2-1/TTF1和PAX8共同激活[43]。最终，自动调节环路有助于维护NKX2-1/TTF1、PAX8和HHEX的表达，因为每个因子刺激其自己的启动子的转录。另外在该转录网中，NKX2-1和PAX8的物理及功能的相互作用已被证实。NKX2-1/ TTF1和PAX8形成一蛋白复合物并且配合激活Tg启动子。这两类因子相互配合作用已在体内实验中被证实。事实上，对于NKX2-1/ TTF1和PAX8等位基因的双杂合缺陷小鼠表现出以甲状腺发育不良为特点的严重甲减，然而PAX8或NKX2-1/ TTF1单杂合缺陷不表现出甲状腺形态生成缺陷。(https://www.daowen.com)

这两种蛋白质之间的功能相互作用的极度相关性，通过发现聚集小鼠胚胎干细胞过度表达PAX8和 NKX2-1/TTF1（仅单一因子是不够的）能够形成甲状腺特异性基因（如TSH受体、Tg和NIS）的甲状腺滤泡类器官得到强烈支持。值得注意的是，甲状腺滤泡类器官，一旦移位，移植到肾被囊下，能够解决放射性碘切除甲状腺引起的甲状腺激素缺乏。因此NKX2-1/TTF1和PAX8在多能细胞中的同时出现使功能性甲状腺滤泡细胞基因本体论重演。尽管这些数据具有十分重要的意义，没有为致甲状腺原基中形成特定当下表现（即NKX2-1/TTF1和PAX8出现事件）提供任何有效信息，依旧是甲状腺发育研究中最重要且悬而未决的问题之一。