TSHR基因突变

1.功能获得性突变（Gain of Function Mutations）：激素受体的功能获得性突变有3个层面的意义：无配体激活、对配体的敏感性增加，受体的特异性结合范畴拓宽。对于TSHR，“无配体激活”形式的功能获得性突变将导致“靶器官自治”；受体敏感性增加将导致配体浓度相应降低；第3种情况下，并不被负反馈抑制的混杂的受体激动剂将导致靶腺器官的过度激活。无配体激活的功能获得性突变发生在单个体细胞并不会表现出临床症状；突变受体的自主活性可能使突变克隆增殖；如果突变受体所控制的级联反应与机体功能有关，将最终导致肿瘤形成、进展或器官功能亢进。如果突变发生在生殖细胞，表达突变基因的所有组织细胞将发生“自治”。

基于对甲状腺生理功能的认知，我们不难推测cAMP依赖的调节途径发生功能获得性突变的表现型。甲状腺异位表达腺苷酸A2a受体的转基因小鼠表现为严重的甲状腺功能亢进伴甲状腺增生。因为A2a腺苷酸受体与Gs（Gsp）偶联将导致持续的腺苷酸活化，这个动物模型很好地模仿了生殖细胞中发生的TSHR功能获得性突变。McCune-Albright综合征患者的Gs发生突变也会导致腺苷酸环化酶的持续激活，这些患者TSHR突变的甲状腺细胞会进展为甲状腺高功能腺瘤，是体细胞TSHR功能获得性突变的原型[40]。(https://www.daowen.com)

2.功能缺失性突变（Loss of Function Mutations）：TSHR基因失功能性突变将导致“TSH抵抗综合征”，表现型类似于TSH本身发生突变的患者。天然存在的hyt/hyt小鼠或实验性TSH受体突变品系是TSH抵抗综合征较好的动物模型。与人类不同的是，TSHR基因敲除小鼠出生时的甲状腺大小是正常的，纯合子动物表现为长期严重的甲减，甲状腺不表达钠-碘同向转运体（NIS），但未碘化的甲状腺球蛋白呈高水平表达。据此设想，TSHR两个等位基因突变的患者甲状腺功能减退的程度与失功能突变的程度一致，表现为轻度甲减或可代偿的甲减，更甚者表现为先天性摄碘功能障碍；杂合性突变基因携带者表现型正常或伴有血清TSH水平的轻微升高。

3.基因单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNP）：已经有很多影响TSH受体基因编码序列的单核苷酸多态性（SNP）被发现，起初有研究提示，天冬氨酸36组氨酸， 脯氨酸52苏氨酸， 天冬氨酸727谷氨酸可能与自身免疫性甲状腺病的易感性相关，而现在的观点是它们作为中性等位基因并不发挥致病性作用。大样本人群队列的全基因组研究显示，TSH受体基因位点处的非编码SNP与Graves 病之间存在相关关系，这种相关性的遗传基础并不明确[41]。另一方面，全基因组关联研究的大型Meta分析并未发现TSHR基因对血清TSH水平有影响[42]。601位氨基酸残基的多态性要特别强调，两个原始的TSHR分子克隆中此处的氨基酸残基分别是酪氨酸和组氨酸。将这两个特征性的等位基因转染到COS细胞中，它们显现出了有趣的功能差异，酪氨酸601等位基因很快可检测到其生物活性，而组氨酸601是完全沉默不表达的；酪氨酸601等位基因可接受TSH的刺激并同时活化腺苷酸环化酶途径和磷脂酶C途径，而组氨酸601只活化cAMP途径。在人群中最常见的等位基因型是酪氨酸601，酪氨酸601天冬酰胺突变可见于毒性甲状腺腺瘤。