TSHR的分子结构

TSH与FSH、CG、LH等其他糖蛋白激素分子具有相同的α亚基，这些激素的受体在结构上也具有类似之处，糖蛋白激素受体（GPHRs）是G-蛋白偶联受体（GPCRs）家族的成员。

TSHR结构可分为3个部分，如图4-7所示，细胞外庞大的N-末端，由3个细胞外环状结构连接的7次跨膜螺旋，细胞内短小的C-末端。7次跨膜螺旋结构域是G-蛋白偶联受体的代表性结构域，在糖蛋白激素受体中具有很高的同源性（75%）。细胞外庞大的N-末端结构域约含有400个氨基酸残基，是糖蛋白激素受体的特征性结构，决定着受体的特异性，不同糖蛋白受体间的同源序列仅占40%；TSHR胞外结构域中存在TSHβ亚单位的高亲和力结合位点。TSH受体只在甲状腺滤泡细胞的基底膜表面植入，这种现象与远离细胞膜的位于受体C-端结构域的731～746位氨基酸组成的信号肽有关。TSHR分子中含有6个N-糖基化位点，其中4个位点发生有效的糖基化修饰；糖链的生物学功能仍有争议，可能在受体分子穿越细胞膜的过程中参与路径引导和分子稳定性维持，还可能参与受体分子向细胞膜的植入。

不同于其他糖蛋白激素受体，TSHR胞外结构域中插入了一个包含50个氨基酸的序列，而LH/CG受体分子中没有相应的氨基酸序列。在受体分子翻译后修饰的过程中，金属蛋白酶介导的分子内裂解作用使TSH受体的N-端胞外结构域与跨膜螺旋结构域分离。酶切位点在受体氨基末端第314位点，在上述附加氨基酸序列之内，继而跨膜螺旋结构域氨基末端的50个氨基酸序列被移除。受体的氨基末端仍以二硫键与跨膜螺旋结构域的细胞外末端相连。这种TSHR特有的翻译后修饰的生物学意义仍不清楚，几乎所有野生型甲状腺滤泡细胞表面的TSH受体都是以裂解形式存在的，然而在转染过表达的细胞模型中，非裂解型TSH受体在生物学功能上与天然裂解形式的受体并无差异。

(https://www.daowen.com)

图4-7　TSHR分子主要由3部分构成：细胞外庞大的N-末端由3个细胞外环状结构连接的7次跨膜螺旋和细胞内短小的C-末端，其中细胞外N-末端含有TSHβ亚单位高亲和力结合位点

经研究证实，多数视紫红质样G-蛋白偶联受体都是二聚体以后，有学者推测TSH受体可能也是以二聚体或裂解二聚体形式存在于细胞上。已明确证实，糖蛋白激素受体可在体内形成二聚体，LH/CG受体基因敲除小鼠模型功能互补实验也证实受体二聚体可在功能上相互影响，共表达两个不完整的突变受体基因的小鼠是可生育的。转染细胞模型中可发现，细胞外结构域和跨膜螺旋结构域突变的TSHR之间在功能上存在互补现象。生物发光共振能量转移技术（Bioluminescence Resonance Energy Transfer ， BRET）直接证明了TSHR二聚体的存在，而且TSHR二聚体对TSH结合过程发挥负性协同作用[39]。这种受体的变构效应的病理生理作用仍需要更多研究探讨。

糖蛋白激素与相应受体的胞外结构域特异性结合后，可通过激活与跨膜螺旋结构域偶联的G-蛋白引发一系列细胞内信号事件。与其他G-蛋白偶联受体不同的是，在跨膜螺旋结构域不存在的情况下，糖蛋白激素仍然可以与相应受体的胞外特异性结构域结合，跨越两个结构域之间的分子内信号传导机制也是糖蛋白受体家族所特有的。