TPO基因的突变

隐性TPO缺陷是甲状腺激素先天合成异常中最常见的原因[89]。TPO活性的减少或缺乏会导致局部或完全碘有机化障碍。TPO和DUOX2基因突变可以引起完全碘有机化障碍，局部碘有机化障碍则可能由更多的基因突变引起，例如SLC26A4、DUOX2、DUOXA2、Tg[90]。来自荷兰的调查证实了TPO基因缺陷是碘有机化障碍最普遍的原因，碘有机化障碍会影响甲状腺激素的合成，通过反馈机制刺激TSH的分泌。而TSH的慢性刺激可造成甲状腺滤泡上皮细胞肥大，这被认为是胎儿、新生儿先天性甲状腺肿和甲减的发病机制。目前已经证实了TPO基因有超过60个突变与先天性甲减有关。研究TPO基因突变有助于对先天性甲状腺疾病发病机制的进一步了解。

在ICR小鼠群中发现了一种与12号常染色体TPO基因相关的突变，测序得知1508位的碱基由C（胞嘧啶）变为T（胸腺嘧啶），导致479位密码子编码的精氨酸变为半胱氨酸。蛋白印迹表示，这种点突变鼠可以检测到TPO，但是没有活性，从而导致甲状腺激素合成障碍，产生先天甲减，T3、T4降低，TSH升高，补充甲状腺素后，矮小症可以改善。(https://www.daowen.com)

Pfarr等发现了一种新型TPO纯合子突变，即TPO基因16号外显子2812位置10个碱基缺失，导致TPO基因框移突变。由于在甲状腺组织的cDNA中也存在此突变，所以这种突变并不是由转录物的不稳定和剪切的缺陷而引起。这种TPO基因的突变造成患者严重的甲状腺肿大，并伴有结节和甲减。Pfarr等同时证实TPO杂合子突变不会引起甲状腺功能异常[91]。

2011年中国的一项研究检测到4种TPO基因突变[92]，他们对35例先天性甲状腺功能减退症患儿进行TPO 基因突变分析，在5例甲减患儿中发现4种TPO突变：c.961A＞G、c.2422delT、c.2268insT和c.1477G＞A；经检索人类基因突变数据库和近5年来发表的各种中外文相关文献，尚未见c.961A＞G的报道。c.961A＞G在TPO基因第8外显子，cDNA序列第961位腺嘌呤转换成鸟嘌呤，使第321位密码子苏氨酸被丙氨酸代替（Thr321Ala）。此突变对TPO蛋白质结构有明显损害。苏氨酸为极性中性氨基酸，而丙氨酸为非极性疏水性氨基酸。这有可能影响正常TPO酶的蛋白质空间结构的形成，进而影响TPO酶的活性；同时，TPO蛋白第321位苏氨酸残基为TPO酶辅助因子钙离子的结合位点，被替换成丙氨酸残基后，可能影响钙离子的结合，阻碍TPO酶蛋白与钙离子结合形成TPO全酶，影响了TPO酶的催化活性。c.2422delT位于TPO基因第14外显子，导致移码突变，在下游产生23个新的氨基酸后形成UAG终止密码子，生成截断蛋白而影响了TPO酶蛋白的活性；这一突变首先由Bakker在荷兰先天甲减患儿中发现。c.1477G＞A突变位于TPO基因第9外显子，第493位甘氨酸变成丝氨酸，其邻近的494为组氨酸是亚铁血红素辅基铁离子中心的一种结合配位体，c.1477G＞A突变可能干扰了亚铁血红素辅基的结合，或者影响了电子传递，从而最终导致TPO酶活性降低。c.2268insT突变位于TPO第13外显子，产生含有756个氨基酸残基的截断蛋白。