Tg的摄取和降解

Tg碘化后以胶体的形式储存在滤泡腔内。合成后的T3、T4存在于Tg分子上，为了促进甲状腺激素的分泌，携带甲状腺激素的Tg必须再次回到甲状腺滤泡上皮细胞内进一步处理才能释放出T3、T4。携带甲状腺激素的Tg重新回到甲状腺滤泡上皮细胞内的过程称为摄取。

关于Tg摄取的次序，有“后来先处理”假说（Last Come First Served Hypothesis），新碘化的Tg是溶解状态并且接近界面，所以易于被摄取；然而没有及时摄取的Tg逐渐远离界面，进入胶质中，形成多聚体，这些多聚体Tg只有在外界刺激（缺碘或TSH）作用下才会被摄取。

早在1965年已经证实了Tg的摄取可以通过大吞饮（Macropinocytosis）作用，大鼠的甲状腺滤泡上皮细胞会在TSH的刺激下吞饮胶质。然而后续的许多实验数据证实Tg的摄取可能更多是通过微吞饮（Micropinocytosis）作用，大吞饮作用只是在外界刺激下才会发生。微吞饮发生在覆有包涵素（Clathrin）的小窝处。顶端细胞膜先发生内陷，将胶体包裹形成胶质小泡。包涵素在凸起的小泡周围聚集起来，使其脱离细胞膜，富含Tg的胶质小泡向细胞内迁移，脱去包涵素外壳后与内体融合，最后与溶酶体融合。还有滤泡会跨过溶酶体，转移至基底侧细胞膜，将内容物排出细胞外，称为跨吞（Transcytosis）。也有囊泡与高尔基体结合，在高尔基体内处理后重新分泌到滤泡腔。

微吞饮有两种方式，分别为非特异性液相内吞和受体介导的内吞。受体介导的内吞在Tg摄取中的作用近年受到重视，参与Tg内吞的受体可能位于顶端细胞膜，但是顶端细胞膜受体存在的必要性引起了争议。许多研究者认为Tg的摄取并不需要受体，因为Tg大量存在于滤泡中，所以Tg的摄取主要是通过非特异性液相内吞。但是如果顶端细胞膜Tg受体真的存在，它们可以用来阻止Tg亚类的内吞。(https://www.daowen.com)

Consiglio E首次发现了一个介导Tg内吞的受体，是一种脱唾液酸糖蛋白受体，它由3个亚单位构成（RLH1、RLH2、RLH3）。这种受体会在酸性条件下与Tg的糖基和肽决定簇结合。碘化程度低的Tg含有较少的唾液酸，这种脱唾液酸糖蛋白受体可能会分选出未成熟的Tg，然后排入滤泡腔中。第二种Tg受体称作N-乙酰葡萄糖胺受体（N-Acetylglucosamine Receptor），它可能位于接近顶端膜的区域，在酸性条件下与Tg相互作用；帮助未成熟的Tg再循环进入滤泡腔。另一种研究的比较多的Tg受体是Megalin，Megalin是一种分子量为330 000的大分子糖蛋白，又称gp330，属于LDL受体家族；它位于甲状腺滤泡上皮细胞顶端膜，TSH可以刺激滤泡上皮细胞表达Megalin。Megalin可以与Tg的羧基端结合，这个过程需要钙离子的参与[125]。甲状腺Megalin的主要功能是介导Tg的跨吞；Tg与Megalin结合后跨过溶酶体直接移向基地细胞膜，最后穿过细胞膜进入血液循环中。一般认为，外周血中的Tg是Megalin介导的跨吞结果。正常情况下，甲状腺Megalin表达水平较低，外周血Tg水平也较低，但是在TSH刺激下，甲状腺滤泡上皮细胞表达Megalin，Megalin介导的跨吞作用增加，外周血Tg水平也随之增高。

TSH的刺激可以引起大吞饮作用，吞饮时，顶端细胞膜伸出伪足（Pseudopod）将滤泡腔内的胶质包裹起来，然后形成较大的胶粒（Colloid Droplet），胶粒与溶酶体结合，经溶酶体水解后释放出T3、T4。在大部分生物体内，TSH都是通过环腺苷酸通路来激活大吞饮作用。

曾有报道使用溶酶体提取物来降解Tg会释放出甲状腺激素[126]。在甲状腺内发现了许多肽链内切酶，包括组织蛋白酶D、B、L、H[127]。如果抑制这些组织蛋白酶的活性，Tg的降解也会停止，这提示它们在Tg降解中具有十分重要的作用。Tg被肽链内切酶裂解后，还会在肽链外切酶（溶酶体二肽酶Ⅰ和Ⅱ）作用下继续降解。在体外实验中使用肽链内切酶（组织蛋白酶B）和肽链外切酶（溶酶体二肽酶Ⅰ）消化Tg会释放T4二肽，最后T4二肽被溶酶体二肽酶Ⅰ降解释放出T4。溶酶体二肽酶Ⅰ可以介导Tg上的第5位酪氨酸残基上的T4释放，溶酶体二肽酶Ⅱ则介导其他部位的T4的释出[128]。此外，Tg还含有富含半胱氨酸的Ⅰ型基序，是一个有效的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，也在降解Tg的过程中起了重要的调节作用。另一种说法认为Tg在顶端膜已经被部分降解了。甲状腺上皮细胞释放组织蛋白酶K来限制细胞外的蛋白水解作用，从而促进T4从Tg中释放出来。另外，组织蛋白酶缺乏的动物实验证实，溶酶体内半胱氨酸蛋白酶参与了甲状腺上皮细胞的顶端膜Tg的细胞外蛋白水解。