脱碘酶的生理作用
1.细胞内T3的代谢过程：在机体的大部分组织中，都有T3的存在，并且T3处于动态平衡。T3和T4均可以通过特定的转运体跨过基底膜，进入细胞内。在动态平衡的过程中，由于核T3主要由血清T3转化而来，所以通过测定甲状腺激素受体与T3的最大结合能力可以估计受体的饱和度，多数组织的饱和度为40%～50%[31]。但当出现甲状腺功能亢进或减退时，血清T3的变化也可影响这些组织内甲状腺激素受体结合力的饱和度，后者决定了甲状腺激素的生物学作用。然而，在某些富含D2的组织中，如垂体、脑和棕色脂肪组织，部分T3来自于细胞内的T4转化，因此甲状腺激素受体与T3结合力更强，饱和度可达70%～90%，其中50%～80%的结合T3来源于T4。上述这些变化已经利用同位素标记的方法得到证实，并通过这一技术，直接测定核T3的表达数量。在富含D1的一些组织中，如肝脏、肾脏，核T3的来源主要为血清T4。利用共聚焦显微镜，证实D2表达于细胞核内质网附近区域，在这些区域合成的T3可以优先进入细胞核内。D1是一种细胞膜表面蛋白质，分布于细胞内的外围区域。鉴于此，研究发现富含D2的组织（如脑）中细胞质的游离T3的数量是肝脏、肾脏等组织中的3～4倍。
2.下丘脑D2调控TSH的分泌：甲状腺最主要的合成产物是T4，与血清T3相比，血清T4对TSH分泌的调节作用更强。由于只有T3具有直接效应，T4必须转化为T3才能产生生物学效应。早期实验发现T4可以快速抑制甲减大鼠的TSH分泌，这种抑制作用不能被PTU所抑制，说明体内存在一条PTU不敏感的T4向T3转化通路。后续研究发现，将标记131I的T3和125I的T4注射大鼠体内，在注射后的15min内，即发现125I标记的T3与垂体细胞的甲状腺激素受体相结合。这个现象不能仅用血清125I-T3的逐渐积累来解释，并且，即使预先使用PTU处理也不能改变这一过程。当使用碘泛酸进行预处理可以抑制垂体125I-T3和T4对TSH释放的生物学效应。将大鼠D2基因敲除后，其下丘脑D2活性下降90%，血清TSH增加1.5～1.8倍，而血清T3和T4与正常组大鼠无异。以上实验结果说明D2和TSH的关系密切。D2可以调节TSH的分泌，在碘缺乏的最初阶段，仅有T4生成减少而T3未发生变化时，TSH分泌增加。另外，一定浓度的血清T3既可以抑制下丘脑室旁核的TRH的mRNA表达，又可保证甲状腺切除大鼠的血清TSH处于正常范围。然而，在下丘脑室旁核区域并不存在D2活性，D2表达于弓状核和正中隆起。后续利用原位杂交技术证实，D2存在于脑室膜细胞。这种特殊的室管膜细胞位于第三脑室的开口处，合成T3并释放使其进入下丘脑-垂体系统，参与调控垂体的TSH分泌。
3.脱碘酶对代谢过程的直接作用：胰岛素信号通路是激素调节全身代谢过程的一个典型例子。当人体进食后，胰岛素被迅速分泌到血液中，人体血清胰岛素水平迅速升高，血葡萄糖摄取和氧化过程加快，合成大量脂肪酸，随后形成新的蛋白质。在进食数小时后，血清胰岛素水平下降到进食前状态。但是，甲状腺激素的代谢过程与胰岛素不同，在健康人体中，血清T3和T4浓度并不会发生剧烈变化。甲状腺激素对于代谢的调节作用主要通过不同组织和细胞中脱碘酶的变化进行的。研究发现，甲状腺激素可以加速能量代谢的过程，包括底物、离子循环和线粒体呼吸作用[32]。但遗憾的是，其中大部分的研究都是在非生理状态下进行的（甲亢或甲减）。甲亢或甲减都会通过交感神经影响到脂肪组织、肝脏、骨骼肌和心肌的活动。这些交感神经的变化部分掩盖了甲状腺激素缺乏或过多的直接作用。利用D2敲除的转基因小鼠研究发现，在室温条件下（相当于给予小鼠热刺激），小鼠脂肪氧化分解，糖耐量上升。当温度为30℃时，热刺激消失和交感神经兴奋性下降，会出现一系列相反的表现，比如肥胖、糖耐量异常、肝脏脂肪变得速度加快。关于甲状腺激素对于细胞的特异性代谢作用与脱碘过程的关系仍需进一步研究。
下丘脑内侧基底节区的脱碘过程。在中枢神经系统中，D2表达于星形胶质细胞，而甲状腺激素受体和D3表达于邻近的神经元[33]。在这种结构中，存在一条旁分泌循环通路，即星形胶质细胞D2产生甲状腺激素T3，作用于邻近神经元的甲状腺激素受体，并最终被神经元的D3降解。这个旁分泌通路运作的正常与否取决于脱碘酶的脱碘作用，并受到包括缺氧、Hedgehog信号和脂多糖诱导的炎症反应的影响[34]。因此，像其他组织一样，大脑中的脱碘酶也在调节甲状腺激素功能中发挥了重要作用。下丘脑内侧基底节区神经元细胞在甲状腺激素代谢过程中起到重要作用，局部的D2和D3除了可以调节甲状腺激素水平之外，还具有其他中枢神经系统作用。在下丘脑内侧基底节区，D2主要存在于脑室膜细胞中，而脑室膜细胞连接第三脑室并延伸至正中隆起、漏斗隐窝和弓状核附近[35]。所以，脑室膜细胞可能是下丘脑正中隆起-弓状核区域T3的主要来源。举例来说，啮齿类动物下丘脑的D2具有昼夜变化的规律，夜间活性最高，与代谢活性的高峰一致。同时，禁食所造成的中枢性甲减可以导致下丘脑D2的表达上调2倍以上，并抑制TRH/TSH的分泌。另外，研究发现室旁核的D2可以直接对抗局部神经元表达神经肽NPY、AgRP和UCP2。更重要的是，禁食所造成的室旁核D2活性增加和局部甲状腺激素的激活与UCP2依赖的线粒体解偶联过程中NPY/AgRP增加的程度相一致。脱碘酶可以增加促食神经元的兴奋性，从而帮助建立食欲和摄食行为[36]。
4.脱碘酶与骨骼肌：骨骼中的脱碘酶对于代谢调节也有着重要作用。甲状腺激素可以加快骨转换的速度，因此在甲亢时容易出现骨丢失[37]。在骨骼发育的初期，由于D3的高表达可以减弱甲状腺激素对于大鼠骨骼形成过程中的影响，在胚胎发育的末期，D3表达下调而D2增加，从而加强甲状腺激素的作用。鸡骨骼发育的研究证实Hedgehog信号通路可以调控D2和D3的表达。Hedgehog信号通路通过增加WSB-1使D2灭活，WSB-1是一种可以使D2发生泛素化的连接酶，Hedgehog还可以从转录层面增加D3的基因表达[38]。在成年大鼠中，D2广泛存在于骨髓、骨骼细胞和分化型成骨细胞中，而在软骨细胞和破骨细胞中含量很低。研究发现D2敲除的转基因大鼠可以出现脆骨征（骨质形成减少而骨吸收无明显变化），分化型成骨细胞中T3缺乏。以上均说明D2介导生成T3的过程对于骨骼的矿化作用和骨质的形成有着重要作用。除此之外，最新研究发现骨关节炎的发生可能也与D2有关[39]。
5.体内T3 的来源：甲状腺根据甲状腺球蛋白中T4和T3的比值（人类一般为15∶1），通过影响T4向T3的转化调节两者的剂量。在碘适量地区的个体中，甲状腺在D1和D2的共同作用下，分泌的T4和T3的数量比约为11∶1。正如前文所述，在除甲状腺外的大部分组织中，T3主要是在D1和D2的外环脱碘作用由T4转化而来。血清游离T4和T3的数量是相对稳定的，但是，由于受到细胞间的转移、扩散和局部组织的脱碘酶的作用，细胞内的T4和T3的剂量发生了巨大变化。在血清T4和T3不变的情况下，脱碘酶D2可以增加细胞内T3和甲状腺激素核受体的数量，而D3具有相反作用。血清T4和T3可以对不同组织内的甲状腺激素受体产生不同的影响。在肝脏和肾脏中，甲状腺激素受体的饱和度为50%，而在中枢神经系统中则接近95%。随着发育的不同阶段，由于D2和D3的活性变化，组织内的T3浓度同样发生变化。脱碘酶也会调节在碘缺乏、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症等病理条件下的甲状腺功能。而不含有脱碘酶的细胞，其功能主要受到血清游离T3的作用，所以更易受到影响。换句话说，能够表达D2和D3的细胞，可以通过主动改变D2和D3的活性，减弱血清T3和T4波动所造成的影响，以保证甲状腺的稳定状态。通过测量T4向T3的转化率，发现甲状腺直接分泌的T3和外周组织中T4转化的T3的比例在人体内约为1∶4。因此，在每天产生的110nmoL（85μg）T4状态下，大约40nmol（25μg）的T3是在外周组织中由T4转化而来，其余的10nmol（6μg）由甲状腺直接释放。
D1和D2均可以在外周组织中产生T3，在体内测定这两种酶所产生T3的具体数量是不现实的。在一项研究中，当给予患者每天1200mg的PTU时，血清T4向T3的转化未见明显下降。这些结果说明，在正常人体中，D1通路产生的T3不是外周合成T3的主要途径。然而，在甲亢的患者中，由于D1的活性增加，D1介导的T3生成增多，可接近T3合成总量的50%。当血清T4水平下降时，T4向T3的转化却有所增加，由于D1介导的T4向T3转化减少，说明此时的D2活性增加。很难区分人体何种组织在合成T3时起到了更大的作用，但据推测，人体中15%～81%的T3来源于富含D1的组织，其余则来自于富含D2的组织中。(https://www.daowen.com)
在大鼠中，更容易直接测定D1和D2通路中产生的T3的剂量。当给予正常大鼠大剂量的PTU抑制其D1活性之后，T4向T3的转化率下降了50%。另外，实验中将大鼠甲状腺切除，给予生理剂量的T4治疗后，再给予其一定剂量的PTU干预，发现此时血清T3的水平下降了50%。这些研究结果共同说明，T4向T3的转化主要是通过D1通路，并且速度很快，而D2的速度则稍慢。总的来说，大鼠在外周组织生成的T3中，50%是由D1通路的T4转化而来，高于人体PTU实验中20%～25%的比例。
研究发现，人体D2介导生成T3的作用要比D1大得多。直到现在，仅在中枢神经系统、垂体、骨骼肌和心脏等组织中发现D2的活性或mRNA的存在，这些组织可能为外周T3的主要来源。事实上，人体中只有20%的T3是由甲状腺直接产生的（大鼠为40%），在外周T3的合成过程中，T4向T3的转化过程尤其重要。
6.脱碘酶与胚胎发育：在所有的脊椎动物中，甲状腺激素在整个发育过程中都是极为重要的。在胚胎发育的过程中，甲状腺激素从最初的促进分化到后来的参与增殖都具有作用，不论是T3不足还是T3过量，均可以影响胚胎的发育过程。举例来说，如果新生大鼠暴露于过量甲状腺激素，可以加快其大脑锥神经元和神经树突的形态发育，导致神经元数量的永久性下降。正如上文所述，胎儿血清T3含量很低，在发育的最初阶段，大鼠的大部分组织的D3活性很高，高于成年大鼠。在胎儿中，D3广泛表达于肝脏，但随着妊娠过程，活性逐渐下降。这种变化过程说明D3可以防止胎儿暴露于过量T3。
相对而言，在整个发育过程中，D2在大部分组织中存在的时间都很短暂，说明T3的产生具有组织特异性和时间特异性。在蝌蚪的分化过程，大鼠的神经元和耳蜗发育过程中均发现这一现象[40]。另外，D1的活性在胚胎发育初期较低，这也是血清T3浓度较低的原因之一。
7.脱碘酶与耳蜗神经发育：D2在发育的不同阶段中的准确表达，对于正常的发育过程是十分重要的。在大鼠的脑组织中，D2的表达在出生后快速上调，并在出生后第28天时达到高峰。随后，D2的表达下降，在第50天时下降到正常成年大鼠的水平。有研究显示，失聪与地方性克汀病有关，所以耳蜗也是甲状腺激素最为敏感的器官之一。只有T3在胚胎发育晚期到出生后2周的整个期间处于正常水平，大鼠才能形成完整的耳蜗结构和听力功能。目前，尚不得而知这其中的具体调控机制和过程。通过对新生仔鼠耳蜗研究发现，D2在大鼠出生后第7天活性最高，在第10天突然下降，而后大鼠听觉开始建立。与血清相比，耳蜗内的T3/T4比值更高，说明了D2在增加局部组织内T3所起到的作用。D2的mRNA主要表达于耳蜗神经的树突和轴突区域。D2缺乏小鼠可出现听力障碍、内耳耳蜗和感觉上皮发育迟缓、耳蜗畸形等表现，这些表现与由于甲状腺激素受体异常导致疾病的表现相同，说明D2可以通过甲状腺激素受体调节耳蜗神经的发育过程[41]。
8.母婴间生理性转运：胎儿只有在10～12周时才具有合成甲状腺激素的能力，然而，却在具有合成甲状腺激素能力之前就拥有甲状腺激素受体。此时的T3主要来源于母体的血液循环，T3从母体通过胎盘、羊水进入胎儿。在第6～12周时，母体血清、体液、羊水总T4的平均浓度分别为11.3μg/dL、0.07μg/dL和0.002μg/dL，这说明了T4存在母体向胎儿的转运过程。母体血清、体液和羊水中rT3的浓度梯度呈现相反趋势，与母体血清相比，体液和羊水中的rT3分别为其3.8倍和15倍。并且，研究证实在妊娠中期和妊娠晚期时，游离T3和T4也存在母体到胎儿的浓度梯度变化。
D2和D3在妊娠中期时开始具有活性，而D1的活性出现在妊娠末期。与其一致，在30周之前，胎儿血清T3的浓度也很低。在此之后，随着D1活性的增加，T3浓度逐渐增加。血清中的硫化碘化酪氨酸在胎儿期时浓度增加，虽然碘化酪氨酸在硫化作用后不能与甲状腺激素受体结合，但在局部仍可通过脱硫作用，提供甲状腺激素。在妊娠过程中，血清T3浓度下降和rT3浓度升高的现象，与D3活性增加而D1活性下降有关。