（二）临床表现
TRβ基因突变患者存在甲状腺激素对TSH 的负反馈调节障碍，称为垂体抵抗。表达TRβ的外周组织（主要是肝脏和肾脏）对甲状腺激素的抵抗称为外周抵抗。根据外周组织对增高的甲状腺激素水平的敏感性不同，RTHβ的临床分型分为全身型甲状腺激素抵抗（Generalized Resistance to TH，GRTH）和垂体型甲状腺激素抵抗（Pituitary Resistance to TH，PRTH）。GRTH约占85%，这类患者体内高水平的甲状腺激素是对全身组织抵抗的一种代偿，从而保持了全身组织甲状腺功能正常的状态。PRTH约占15%，他们体内的循环甲状腺激素水平和GRTH患者相似，但是没有外周抵抗，仅表现为高代谢症状和心率快。这种临床分型是在甲状腺激素核受体基因突变报道之前采用的。1990年Beck-Peccoz等对312例GRTH和 72例PRTH的对比分析发现，其实PRTH也存在外周组织（通常是肝脏）对激素作用的抵抗现象。反映外周抵抗的甲状腺指标，例如性激素结合球蛋白（SHBG）在两组间并无差别。之后的研究发现即使是具有相同突变位点的同一个家系中的不同个体也可以既有GRTH又有PRTH[13-14]。因此目前RTHβ的临床分型已经不重要。还有一种类型是单纯的外周组织抵抗 （Peripheral Tissue Resistance to TH，PTRTH），目前为止，仅有1例报道。这名患者没有TRβ基因突变，即使服用超量甲状腺激素，仍表现出甲减症状。
表31-1 先天性甲状腺激素敏感性异常的分类
RTHβ的具体临床表现归纳如下：
1.甲状腺肿：甲状腺肿最常见，见于66%～95%的RTHβ患者。甲状腺肿通常是弥漫性的，结节性的改变和不对称性肿大往往见于手术后复发的患者，仅有一个RTHβ病例同时伴有了毒结节性甲状腺肿。
2.窦性心动过速：大约80% 的RTHβ患者都会有心悸和静息性心动过速。在老年个体中特别容易出现心房纤颤。30%的RTHβ患者存在心肌收缩力增强和较高的二尖瓣脱垂、心脏舒张性功能损害。一项关于RTHβ患者的大样本前瞻性队列研究中发现，其静息心率明显升高，一些反映心脏收缩和舒张功能的指标（例如，每搏输出量、心排出量、最大主动脉血流速度）介于正常人和甲状腺功能亢进症患者之间。而其他参数（例如，左心室的射血和缩短分数、收缩期直径和左心室壁厚度）却没有差异，说明RTHβ患者心脏表现出部分的甲状腺功能亢进反应。除此之外，RTHβ患者还存在全身血管的抵抗和动脉硬化。(https://www.daowen.com)
3.中枢神经系统：儿童时期注意力缺陷多动障碍（Attention-Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）在RTHβ患者（75%）中比在他们的未患病的亲属中（15%）更容易出现。RTHβ儿童和成年人都表现出语言发育方面的问题，表现为阅读能力差和发音不清晰，例如发音延迟和口吃。虽然有30%的患者表现出轻度的智力障碍（IQ＜85），但明显的智力低下（IQ＜60）是相对少见的（3%）。
4.骨骼肌肉系统：RTHβ患者儿童期生长迟缓和骨骼成熟延迟较为常见，有18%患者身高低于第五百分位数，有29%患者骨龄延迟大于2倍标准差。然而，尽管存在这些异常，患者最终成年后的身高是不受影响的。未治疗的甲状腺功能亢进症对骨矿化有不良影响，一项对大约80个RTHβ成人进行的横断面调查观察到股骨颈（平均Z分数-0.71）和腰椎（平均Z分数-0.73）的骨密度降低，但骨代谢标志物的水平却是正常的。
5.能量的摄入和消耗：RTHβ患者的静息能量消耗（Resting Energy Expenditure， REE）增高，是由于RTHβ患者骨骼肌中氧化磷酸化解耦联作用和线粒体ATP合成增多介导的。在儿童时期，RTHβ患者能量摄入也有增加。能量摄入增加不能抵消总能量的消耗（表现为升高的REE和由于注意缺陷多动障碍而增加的肢体活动）或许可以解释约1/3的RTHβ儿童患者低体重指数的现象。
6.听觉和视觉：有21%的RTHβ患者有明显的听力丧失，这与先天性甲状腺功能减退症患者中报道的发病率相似。这些个体经过听力测试，表明他们大多数表现为传导性听力缺失，可能与RTHβ患者在儿童时期复发性耳部感染的发生率增加有关，RTHβ患者中耳感染发病率为67% ，而正常人发病率为28%。这些有听力缺失的患者中也有耳声发射异常的表现，这与他们耳蜗功能障碍是一致的（耳蜗中有TRβ的表达）。隐性遗传的RTHβ家系，表现为聋哑症。总的来说，这些观察结果提示TRβ在听觉的发育和功能中的重要性。对小鼠的实验研究发现，TRβ2亚型的缺失与M-锥光感受器的选择性缺失和色觉的异常有关；然而，色觉的异常只是在2个罕见的家系中有报道，一个家系表现为RTHβ的隐性遗传、TRβ 基因完全缺失，另一个家系则表现为TRβ基因复合杂合突变。染色体显性遗传的TRβ点突变的患者，没有发现有色觉异常。
7.垂体增生或垂体TSH瘤：RTHβ是否会合并TSH瘤目前尚无定论。支持RTHβ可能导致TSH瘤的证据如下：①TRβ基因突变导致TSH分泌的负反馈调节机制受损，可能是引起垂体增生或垂体TSH瘤形成的潜在原因。这在转基因小鼠研究中得到证实，TRβ PV 突变小鼠出现了垂体TSH大腺瘤。1993年日本学者报道一例TSH不适当分泌综合征患者， 发现垂体微腺瘤，病理证实是TSH 瘤，垂体瘤切除后，仍表现为TSH不适当分泌综合征，推测是合并了RTHβ，很遗憾当时并未做基因测定。2015年国内中国医科大学报道了一例P453T RTHβ散发病例，TSH明显升高合并垂体微腺瘤，手术病理证实是TSH瘤，垂体瘤切除后甲状腺肿显著缩小，TSH 明显降至正常范围[15]。②垂体体细胞TRβ基因突变可能参与了垂体TSH瘤的发生。目前报道了两例TSH瘤患者存在TRβ体细胞突变[16-17]；两例TSH瘤患者存在TRHA和TRHB基因体细胞缺失，一例TSH瘤患者体细胞发现新的TRβ亚型（TRβ4）可能参与TSH瘤形成）。③RTHβ 患者经过不适当的抗甲药治疗或手术治疗，也可以导致TSH水平上升，刺激垂体增生，使用适量的甲状腺素替代治疗后，垂体增生消退[18-20]。
8.其他疾病：RTHβ患者出现甲状腺自身抗体较为普遍，显著高于未患病的亲属，表明这些疾病之间存在一种可能的相关关系。RTHβ患者发生上呼吸道和肺部感染的概率比较高，伴有血清免疫球蛋白水平下降。RTHβ孕妇有较高的流产率，其未患病的后代有新生儿低体重和TSH水平的短暂抑制的表现，提示在子宫暴露于高水平的甲状腺激素下，对胎儿确实有不利的影响。