（四）发病机制

RTHβ患者的受体突变位点位于配体结合域，导致其与T3结合能力下降，除此之外，这种天然的突变也可能损害了核受体和转录辅助因子之间的相互作用。RTHβ杂合子突变不仅导致突变受体本身的结合功能受损，也能够抑制另外一条野生型受体的作用，即优势负性抑制作用。除此之外，还有TRβ两条等位基因均缺失的纯合突变，在这个家系中一条TRβ等位基因缺失时的杂合体没有临床表型，说明TRβ一个等位基因缺失可能仅仅引起功能性TRβ受体的缺失，而不足以产生甲状腺激素抵抗。对其受体的功能研究表明，尽管受体的转录受损，但是其与靶基因DNA结合和与RXR形成异源二聚体的能力却完好无损。(https://www.daowen.com)

还有小部分典型的RTHβ病例（10%～15%），他们的临床表现、生化检查、L-T3抑制试验、TRH兴奋试验非常符合RTHβ，但是TRβ基因找不到变异，因此被称为非TRβ突变的甲状腺激素抵抗，即non-TRβ RTH。一种解释认为是出现了体细胞突变，即TRβ基因突变可能在某些组织出现选择性表达，但是外周血白细胞DNA却无法检测到。第二种解释认为可能与TR信号蛋白的缺陷有关，虽然理论上甲状腺激素作用途径中的任何一点的缺陷都有可能表现为RTHβ表型，但是现有证据更支持以下这些候选基因，如RXR或辅助因子（例如，协同抑制因子、协同刺激因子、甲状腺激素核受体相关蛋白），它们参与调节甲状腺激素依赖的基因转录过程[24]。例如，SRC-1基因缺陷小鼠，出现了符合RTHβ的甲状腺功能异常的生化结果，也出现了其他类固醇激素受体抵抗的证据[25]。SRC-1和转录调节因子-2（TIF-2）协同刺激因子双基因敲除小鼠也有类似的发现[26]。然而，迄今为止，人类并没有发现这些基因位点的突变。在non-TRβ RTH患者的两个家系中存在可能连锁的RXRγ基因位点，RXRγ基因敲除小鼠表现出甲状腺激素抵抗及代谢率的升高[27]，RXRγ亚型仅表达于特定的组织，例如垂体促甲状腺激素细胞中。在人体中，应用RXR选择性激动剂来抑制垂体TSH分泌，导致中枢性的甲状腺功能减退症，提示垂体RXRγ的表达缺陷可能也损害了垂体-甲状腺轴的负反馈调节，表现为RTHβ[28]。第三种解释，某些患者的TRβ基因多态性可能也参与了RTHβ。