中枢性先天性甲减
根据荷兰的筛查项目，中枢性先天性甲减的发病率约为1∶20 000。通常，TSH的缺陷与垂体其他激素缺陷并发（Multiple Pituitary Hormone Eeficiencies， MPHE）。多数患者为散发，男性多于女性[6]。许多患儿的T1加权的垂体MRI会发现垂体后叶异位。
下丘脑的神经元迁移障碍会导致垂体的单一激素缺乏甚至全垂体功能减退，在部分患者中发现了转录因子基因HESX1和OTX2基因突变[7]。多种同源异形基因包括HESX1、LHX3、LHX4、PHF6、SOX2、SOX3、OTX2、PITX1、PITX2、PROP1和POU1F1都可以导致先天性垂体功能减退[8]。
1.HESX1基因突变：HESX1基因突变会导致视神经萎缩，前脑发育缺陷和MPHD（常常包括TSH缺陷），遗传方式为显性或隐性[7，9-10]。
2.LHX3基因突变：目前已在8个家庭中发现了13位携带LHX3基因突变的患者，多数患者存在严重的除了ACTH以外的其他垂体前叶激素缺陷，并伴有颈椎强直、转头受限[11]。但最近报道1例视神经萎缩的患者携带LHX3的纯和型突变，他同时存在ACTH缺陷[12]。
3.LHX4基因突变：在一个表型为身材矮小、垂体和小脑缺陷、蝶鞍发育不良和MPHD（包括TSH缺陷）的家系中发现一处LHX4基因的突变，使其不能与POU1F1启动子结合[13]。该遗传方式为常染色体显性遗传。转录因子SOX2可以与HESX1和LHX3的启动子结合，因此也可调节垂体的发育。该基因突变与多种垂体功能减退和中线发育缺陷相关[7]。
表32-1 遗传缺陷导致的先天性甲减的病因学分类
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4.PHF6基因突变：Borjeson-Forssman-Lehmann综合征是一种罕见的X连锁疾病，特征为早发的MPHD（多数男性表现为身材矮小和性腺低功）、视神经萎缩、轻中度的智力障碍、癫痫以及逐渐出现的面容粗糙。女性杂合携带者表现各异[14]。该综合征系PHF6基因突变导致[15]。另外还有报道1例与该综合征类似的男孩，其Xq26.3-q28发生了染色体复制。
5.SOX3基因突变：目前已报道多例X连锁隐性遗传的垂体功能减低和轻中度智力障碍与Xq26.1-q27.3染色体复制相关[15]，这个区域包含了SOX3基因[16]。此区域异常的男性患者的临床表现各异，包括TSH缺陷。各种功能缺陷通常与SOX3基因中的多聚丙氨酸序列的异常有关[16-17]。
6.OTX2基因突变：在一名双侧无眼畸形和全垂体功能减退的患者中发现了位于OTX2基因外显子3的一处2bp插入的杂合性突变[18-19]。该突变蛋白质无法激活HESX1和POU1F1的启动子。另在一名身材矮小、双侧无眼畸形和正常的垂体前叶的日本女性患者中发现了一处OTX2基因移码突变。该突变蛋白可以降低HESX1和POU1F1的启动子区的活性。在2名MPHD儿童患者中也发现了OTX2基因的杂合性突变（Asn233Ser），同样也可以减低HESX1启动子区的活性。
7.PROP1基因突变：PROP1基因突变是MPHD最常见的遗传性病因，占家族性病例的50%[7]，呈隐性遗传，突变类型通常为纯合型突变和复合杂合型突变[20]。最常见的突变是外显子2的AG富含区的2个碱基的缺失，使终止密码子提前出现，与之类似的突变类型还包括149delGA。目前已在超过180例患者中发现了26种不同突变。PROP1基因突变导致的激素缺陷具有典型的缺陷出现顺序，80%的患者GH缺陷出现于TSH缺陷之前，而促性腺激素缺陷出现较晚，ACTH缺陷往往发生于成年之后，催乳素缺陷的程度表现各异。尽管未经治疗的患者表现为身材矮小和性发育迟缓，他们的智力往往是正常的，提示在出生早期的甲状腺功能正常。
8.POU1F1基因突变：转录因子POU1F1是TSH、GH和催乳素合成的主要刺激因子。POU1F1基因的杂合型、复合杂合型和纯合型突变都已见报道，但即使突变相同的个体其表型也有所不同[21]。杂合型突变Arg271Try表现为显性-功能减低。在荷兰先天性甲减筛查项目中发现了出生时即存在甲减的病例。
9.TRH基因突变：TRH是下丘脑分泌的调节TSH合成和分泌的因子，为谷氨酸、组氨酸及脯氨酸组成的三肽。它在脑组织中普遍存在，但在室旁核和下丘脑的正中隆起处浓度最高。至今为止尚未发现编码TRH前体（preproTRH）或剪切TRH前体的酶的基因突变。尽管垂体产生TSH细胞表面的TRH受体对于维持正常甲功至关重要，但在某些携带TRH受体失活性突变的患者当中，其TSH仍可保持部分合成和分泌[22]。此类患者通常存在轻中度甲减，TSH（和催乳素）对外源TRH刺激无反应提示了存在TRH抵抗。
10.TSH基因突变：TSH是一个包含α亚基和β亚基的二聚体，它的α亚基与FSH、LH和HCG相同，而它们的β亚基不同。目前已发现多种编码TSHβ亚基的基因突变类型[24]。TSH通过它的特异性血浆膜受体TSHR调节甲状腺的生长和功能。TSH合成过程中的遗传性缺陷罕见。此类患者的特点是其TSH生物活性减低，免疫活性增加，伴随轻度甲减。如TSH完全失活，则会出现甲状腺萎缩和严重的先天性甲减[23]。其基础血清TSH浓度极低，对外源TRH无反应，然而基础和刺激后催乳素水平正常。