IgG4型桥本甲状腺炎
1.IgG4型桥本甲状腺炎的发现：桥本甲状腺炎（Hashimoto Thyroiditis，HT）是常见的器官特异性自身免疫性疾病，是甲状腺功能减退症（简称甲减）最常见的病因。甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulin Antibody，TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid Peroxidase Antibody，TPOAb）是桥本甲状腺炎的标志性抗体，两者均主要为IgG型。
2009年，Li等[4]首次提出了IgG4型甲状腺炎（IgG4 Thyroiditis）这一概念，该研究组依据HT患者术后甲状腺组织病理连续切片中IgG4及IgG免疫组化染色结果将HT分型，每高倍镜视野下IgG4阳性浆细胞大于20个且IgG4阳性浆细胞占IgG阳性浆细胞比例大于30%，定义为IgG4型甲状腺炎，反之则为非IgG4型。2012年该研究组[5]收集了105例接受甲状腺切除术的HT患者的病理切片，依据上述标准，将HT患者分成IgG4型（28例）和非IgG4型（77例）两组，IgG4型HT呈现出与IgG4-RD相似的组织病理学表现，包括弥漫性淋巴细胞、浆细胞浸润、间质纤维化以及大量IgG4阳性浆细胞浸润。此后该种分类方法陆续得到多个研究组证实。
在上述研究的基础上，有学者提出HT的IgG4型甲状腺炎可能是IgG4-RD在甲状腺的主要表现形式，即为IgG4-RD家族的新成员。但Stone等[6]学者认为HT并不具备IgG4-RD的所有特征性病理表现，其仅为组织及血清中IgG4水平的升高，并不属于IgG4-RD。而且在随访研究中，并未发现IgG4型HT患者发展至IgG4-RD或出现IgG4-RD其他器官受累的表现。尽管目前IgG4型HT是否为IgG4-RD家族成员之一仍存在争议，但IgG4型HT具有独特的临床特点，值得加以关注。
目前对于该病尚无统一的命名。在英文中，有IgG4 Thyroiditis、IgG4-Positive Thyroiditis、IgG4-Related HT等称谓。日本Watanabe等[7]曾提出IgG4相关甲状腺炎（IgG4-Related Thyroiditis）的概念，但特指IgG4-RD患者发生的甲状腺炎。因此本节中统一命名为“IgG4型桥本甲状腺炎”以示区别。
2.流行病学：文献报道的IgG4型HT的发生率为12.6%～42.4%。该发生率是依据HT患者术后组织切片行免疫组化染色的结果统计而来。文献中HT患者接受甲状腺手术治疗的原因各异，主要包括肿大甲状腺引起的气管压迫症状，甲状腺区域疼痛、压痛以及合并可疑恶性的甲状腺结节等。如表39-1所示，已报道的发生率的差异可能与所取诊断界值的不同有关。因大多数HT患者无须手术治疗，因此IgG4型HT的实际发生率可能远低于上述报道。
表39-1 不同研究中IgG4型HT的组织病理学诊断标准和发生率
注：HPF：每高倍镜视野。
3.病理学：在甲状腺术后大体标本中，IgG4型HT的甲状腺组织呈均匀一致的弥漫性肿大，切面呈白色、较坚韧，腺叶有明显分隔，易分离，可能与甲状腺内大量纤维组织和淋巴组织增生有关，而非IgG4型HT切面呈红棕色，与正常甲状腺组织类似[5， 11]（图39-2）。
在光镜下，IgG4型HT可见大量淋巴、浆细胞浸润，IgG4阳性浆细胞大多数分布于淋巴细胞聚集处，呈弥漫性或结节状密集浸润[13-14]（图39-3）。典型的IgG4型HT镜下特征还包括滤泡间纤维化[5， 8]，正常甲状腺滤泡变小、萎缩，腔内胶质减少，被纤维条索样组织取代[5]（图39-4）。目前关于IgG4型HT的文献报道[5， 8， 12]均未发现闭塞性静脉炎，这一现象可能是IgG4型HT不同于IgG4-RD的病理学特点。
4.发病机制：IgG4型HT的发病机制目前尚不清楚，其与IgG4-RD有相似的组织病理学表现，提示两者在发病机制上可能存在一定的相似性。目前认为IgG4-RD的发病可能与人类白细胞抗原、毒性T淋巴细胞相关抗原4、肿瘤坏死因子α、Fc受体样蛋白3等及幽门螺杆菌的分子模拟作用相关。此外，研究表明Th2介导的免疫反应在IgG4-RD发病过程中占主导地位，通过活化调节性T细胞（Regulatory T Cells，Tregs）导致白介素-10和转化生长因子β（Transforming Growth Factor-β，TGFβ）分泌增多，参与纤维组织增生的过程。
与IgG4-RD的研究结果类似，Zhang等发现IgG4型HT患者甲状腺组织病理切片的TGFβ1的表达水平要显著高于非IgG4型HT患者[10， 13]。Yu等推测在IgG4型HT中可能存在大量的Tregs，其既能诱导IgG4相关免疫反应，又能抑制杀伤肿瘤的效应T细胞[13]，这可能是IgG4型HT易合并甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma，PTC）的原因之一。
图39-2
A.IgG4型桥本甲状腺炎的大体标本。B.非IgG4型桥本甲状腺炎的大体标本[5]。
图39-3 IgG4及IgG的免疫组化染色
A、B.为一例IgG4型HT患者甲状腺组织标本的连续切片，A中可见大量IgG4阳性的浆细胞，B中可见大量IgG阳性的浆细胞（A、B：免疫组化染色，棕色，×400）。
图39-4 马松三色染色法
A.在IgG4型HT患者的甲状腺组织切片中，可见大量胶原纤维沉积。B.在非IgG4型HT中，仅可见散在胶原纤维沉积（A、B：马松三色染色，绿色，×40）。
5.临床表现：已报道[4-5， 8， 12]的IgG4型HT的临床特征如下：①年龄：IgG4型HT患者接受甲状腺切除术时的年龄显著小于非IgG4型HT患者。②性别：虽然HT的男女患病比通常为1∶8～1∶9，但有报道在IgG4型HT患者中男女比例显著升高。而目前国内研究均未发现IgG4型及非IgG4型HT中性别分布存在差异。③患病时间：与非IgG4型HT相比，IgG4型HT患者手术前的罹病时间显著缩短，提示病情进展可能更快。④甲状腺功能：有报道IgG4型HT与亚临床甲状腺功能减退显著相关。⑤与PTC的关系：2014年Tasli等[15]首次报道16/21例（76.1%）IgG4型HT患者合并PTC，而非IgG4型HT患者仅14/38例（36.8%）合并PTC。Yu等也发现IgG4型HT患者PTC发生率明显高于非IgG4型HT患者，且合并IgG4型HT的PTC患者肿瘤直径更大，淋巴结转移率更高，提示其预后可能比合并非IgG4型HT的PTC患者更差[13， 15]。因此IgG4型HT可能是PTC发生的危险因素。
6.辅助检查：
（1）血清学：在Li等[8]的研究中，IgG4型HT患者血清中IgG4水平显著升高[（245.4±182.1）mg/dL，正常范围4.8～105mg/dL]，接受甲状腺全切术后，多数患者血清IgG4水平明显下降。还有研究[8]发现IgG4型HT组患者术前血清TgAb及TPOAb的水平均明显高于IgG4阴性组。Zhang等同样比较了IgG4型与非IgG4型HT患者的血清总IgG4、总IgG水平及IgG4/IgG比例，并未发现差异有显著性，而IgG4型HT组患者术前血清IgG4型TgAb及TPOAb的水平均显著高于非IgG4型组[10]，作者推测可能因为HT是器官特异性自身免疫性疾病，甲状腺抗原特异性IgG4型抗体占血清总IgG4型抗体的比例较低，因此IgG4型及非IgG4型组间血清中总IgG4差异可能不显著。Yu等提出基于甲状腺自身抗体是甲状腺内浸润的淋巴细胞针对甲状腺自身抗原产生的，因而应用甲状腺抗原特异性IgG4型抗体代替总IgG4对鉴别IgG4阳性及阴性HT这两种免疫组化表型可能更有帮助，上述研究还需进一步的研究证实。
（2）影像学检查：甲状腺超声是诊断甲状腺疾病的常用辅助检查。Li等[8]的研究提示，IgG4型HT与超声图像中弥漫性低信号的出现显著相关，而非IgG4型HT与粗细不等信号的出现显著相关。还有研究[11]认为IgG4 型HT患者更易表现为单侧病变或甲状腺单发结节，非IgG4型HT则多存在多发的结节。
7.诊断：IgG4型HT的诊断仍然需要依据甲状腺术后组织连续切片的免疫组化染色结果，目前尚无术前无创性的诊断方法。
IgG4浓度大于135mg/dL是IgG4-RD的血清学诊断标准，因此有研究者[16]参考IgG4-RD的诊断标准，以血清IgG4水平＞135mg/dL作为分组依据，发现血清IgG4升高的HT患者较IgG4正常者年龄更大，超声更容易发现增大的低回声区及纤维化征象，需要L-T4治疗的剂量也更大。部分血清IgG4升高的HT患者中还出现了甲状腺外其余器官受累的表现，即类似于IgG4-RD的情况。在钱伟等[17]的研究中，血清IgG4水平＞135mg/dL的HT患者发病年龄更小，甲状腺抗体及TGFβ1水平均显著升高，超声更容易发现甲状腺结节。但上述两研究均未对患者进行免疫组化分型。而在Yu等的研究中，20例IgG4型HT中仅3例血清IgG4＞135mg/dL，而73例非IgG4型HT患者中9例IgG4水平＞135mg/dL（未发表）。因此以血清IgG4作为HT的分类指标能够发现一部分病情进展较快、破坏性更强的HT类型，但这类HT是否与IgG4型HT等同仍有待进一步研究。(https://www.daowen.com)
8.鉴别诊断：
（1）纤维化型HT：HT组织病理显示纤维化组织占甲状腺实质1/3以下，称之为经典型HT。与此相反，若纤维组织占甲状腺实质1/3以上，则称为纤维化型HT（Fibrous Variant of HT，FVHT），约占HT病例的12%。Deshpande等发现FVHT组IgG4阳性浆细胞数量（22/HPF vs 2.3/HPF）及IgG4/IgG阳性浆细胞比例（0.58 vs 0.11）明显高于经典型HT组，提示FVHT可能属于IgG4-RD。Dahlgren等[18]甚至认为，FVHT与IgG4型HT是同一种病变，仅仅命名不同。但Li等[5]的研究指出这两者有部分重叠，但不完全等同，部分IgG4型HT可无明显纤维化，而部分非IgG4型HT可表现出明显纤维化。研究者[5， 8]将HT的纤维化分为滤泡间纤维化、小叶间纤维化和瘢痕性纤维化，IgG4型HT与滤泡间纤维化呈显著相关，而经典型HT或FVHT则以小叶间纤维化为主。
（2）Riedel甲状腺炎（Riedel Thyroiditis，RT）：RT是一类以侵袭性炎性纤维化过程为特征的慢性甲状腺炎。RT非常罕见，发病率约1.06/10万，通常表现为甲状腺无痛性肿大、质地硬韧，可产生压迫症状。Palazzo等发现RT的病理学改变特别是闭塞性静脉炎与IgG4-RD的病理学改变很相似。Dahlgren等研究了3例RT患者，以每高倍镜视野IgG4型浆细胞大于10个或非IgG4型浆细胞占IgG型浆细胞比例大于50%为诊断标准，发现3例患者IgG4型的免疫组化染色结果均为阳性，且其组织病理学特征均与IgG4-RD一致，因此目前大多数研究者认为RT属于IgG4-RD。
与IgG4型HT不同，RT患者甲状腺功能一般正常，极少情况下可表现为甲减，甲状腺自身抗体滴度一般也无明显增高。RT的病理学特征主要是甲状腺部分或全部的纤维化改变，甲状腺滤泡结构破坏，闭塞性静脉炎及淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞的混合浸润。肉眼可见受累区域呈纤维化改变，纤维组织侵入周围肌肉组织。而IgG4型HT多具有完整的甲状腺包膜，与正常组织分界清楚。
（3）IgG4相关甲状腺炎：日本Watanabe等[7]对114名明确诊断IgG4-RD的患者进行血清甲状腺激素的测定，发现其中22名患者患有甲减（11例临床甲减及11例亚临床甲减）。与92例甲状腺功能正常的IgG4-RD患者相比，甲减组术前血清IgG4、总IgG及TgAb的水平明显升高；甲减组中10/22例经糖皮质激素治疗后血清TSH水平明显下降，血清FT4水平明显升高。由于这些特性的存在，研究者提出了IgG4相关甲状腺炎（IgG4-related Thyroiditis）的概念，其特指IgG4-RD患者发生的甲状腺炎。与HT和RT相比较，这些IgG4相关甲状腺炎患者的年龄较大，并以男性为主，几乎没有甲状腺弥漫性肿大，且半数患者血清甲状腺自身抗体未见升高。糖皮质激素治疗可有效降低TSH，升高T4水平，改善甲状腺功能。
9.治疗和预后：糖皮质激素是目前治疗IgG4-RD最主要的药物，对绝大多数患者非常有效。在IgG4-RD中，应用糖皮质激素治疗，在改善系统性疾病的相关症状时，也可降低TSH水平。因此我们推测糖皮质激素对IgG4型HT这一类亚型可能也有良好的治疗效果，尤其是在缓解局部压迫症状，减轻甲状腺区域疼痛，延缓纤维化进程，改善甲状腺功能等方面可能作用显著[4]。但如果应用糖皮质激素治疗后仍反复发作，症状持续，基于IgG4-RD中的相关经验，可能必要时需行手术切除甲状腺。
10.展望：目前IgG4型HT是否是IgG4-RD家族的新成员仍不明确，但研究发现IgG4型HT有其独特的临床与病理特点，其临床疾病进展可能更快，与PTC密切相关，更需要加强随访。糖皮质激素对IgG4-RD有一定的疗效，因而推测早期诊断IgG4
型HT并积极给予糖皮质激素治疗，可能能够避免患者进展至不可逆的甲减。但目前IgG4型HT的诊断仍需依靠组织切片的免疫组化染色，因而尚无公认的无创性诊断方法。寻找并确定早期诊断IgG4型HT的无创性血清学方法有重要的临床意义，上述工作仍需进一步研究。
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