（三）遗传学病因

遗传型MTC具有明显的家系遗传倾向，1987年，研究者发现其致病基因位于第10号常染色体长臂上（10q11.2）[30]，并于1993年证实为RET原癌基因突变[31]。此后，RET突变也被证实存在于MEN2的各个基因变异亚型中。其中，伴随皮肤苔藓淀粉样变的 MEN2A几乎均发生在RET基因C634密码子突变。伴随先天性巨结肠的MEN2A，约占 MEN2A的7%，多为 RET基因10号外显子的点突变所致。超过98%的遗传型MTC均存在RET基因突变，约60%的散发型MTC也存在有RET基因突变，最常见的突变为918密码子体细胞突变[32]。研究表明，918密码子突变与MTC的强侵袭性及不良预后相关[33-34]。MTC的遗传学病因分类见表53-2。

表53-1　各种甲状腺癌的免疫组化标志物

注：Pan keratins：泛角蛋白；High Molecular Weight Keratins：高分子量角蛋白；TTF1（Thyroid Transcription Factor 1）：甲状腺转录因子1；PAX8（Paired Box 8）：配对盒蛋白8；Thyroglobulin：甲状腺球蛋白；Synaptophysin：突触小泡蛋白；Chromogranin：嗜铬素；CEA（Carcino-Embryonic Antigen）：癌胚抗原；p53（Tumor Protein p53）：肿瘤抗原p53；E-cadherin：钙黏蛋白E；β-catenin：β连环蛋白；+：阳性；-：阴性；+/-：通常阳性，有时阴性；-/+：通常阴性，有时阳性；PTC（Papillary Thyroid Carcinoma）：甲状腺乳头状癌；FTC（Follicular Thyroid Carcinoma）：甲状腺滤泡状癌。

图53-1　5岁男孩携带RET基因 Cys634Arg种系突变后行甲状腺切除术发现CCH及MTC。C细胞团块侵袭性生长破坏甲状腺滤泡周围的基底膜（白色箭头）（Reproduced From： Cornelis JM Lips， Wendy van Veelen， Thera P Links.Expert Review of Endocrinology & Metabolism， 2009， Vol.4， No.5： 443-465）(https://www.daowen.com)

表53-2　MTC的遗传学病因分类

RET原癌基因编码的蛋白属于受体酪氨酸激酶家族中的成员，该受体具有特征性的胞外钙黏素样蛋白样结构域以及延伸至质膜的富含半胱氨酸区域。其胞内结构类似于其他的受体酪氨酸激酶，尤其是表皮生长因子及血管生长因子受体，且与多个信号通路密切相关。

RET基因在甲状腺癌的形成过程中起到独特的作用。不仅RET基因种系突变参与了MTC的发生，而且RET基因重排与约1/3的甲状腺乳头状癌的发生有关。

RET原癌基因突变引起受体系统激活，主要存在两种完全不同的作用机制。胞外结构域的突变可见于MEN2A，主要影响位于533、609、611、618、620、630和634密码子的半胱氨酸残基，导致受体在缺失配套的情况下形成二聚体，进而引起RET自磷酸化并激活下游的信号转导途径[35-37]。胞内结构域的突变（例如768、804和918密码子）主要改变了酪氨酸激酶的结构，使其在没有受体未形成二聚体时仍具有催化活性[35-36， 38]。有研究显示，M918T突变使RET催化基团的ATP亲和力增加10倍，增强受体-ATP复合体的稳定性，从而增加了RET酪氨酸激酶的活性[39]。新近发现在MEN2B患者中缬氨酸804（V804M）和谷氨酸805（E805K）的串联突变可导致酪氨酸激酶的铰接运动发生改变，进而增加其激酶活性[40]。

RET激酶受体激活后可引起细胞生长、分化及侵袭过程中的各种重要的细胞内信号转导通路的激活，包括Src、PI3K/AKT 和MAPK信号转导通路[41-43]。Src可介导RET及FAK间的信号转导，参与调节细胞生长及迁移，以及强化肿瘤细胞的迁移能力。PI3K/AKT信号通路在MEN2A及MEN2B中均呈异常激活状态，但在MEN2B中的活性更强。PI3K/AKT可激活下游信号因子，如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和核因子κB （NFκB），阻断此通路可以诱导MTC细胞凋亡。MAPK细胞信号转导通路可激活酪氨酸激酶受体（如甲状腺乳头状癌中RET/PTC受体），刺激RAS与RAF蛋白结合，进而激活MAPK/ERK通路，调节细胞分化、增殖及凋亡。