甲状腺激素与脂代谢

1.胆固醇合成的调节：甲状腺激素通过多种机制调节胆固醇合成，主要途径是通过刺激低密度脂蛋白受体（LDL-R）基因的转录，导致胆固醇摄取增加和胆固醇合成增加[14]。这是T4治疗甲状腺功能减退症患者后发生T4相关的胆固醇降低的主要途径[15]。LDL-R基因的另一种调节剂是固醇反应元件结合蛋白（SREBP）-2[16]。SREBP-2是调节葡萄糖代谢、脂肪酸合成和胆固醇代谢的转录因子家族的成员。甲状腺激素可诱导SREBP-2基因表达，其继而调节LDL-R表达。在甲减大鼠中，SREBP-2 mRNA被抑制，但当T3水平恢复时，其可被逆转。

甲状腺激素还通过非LDL-R介导的途径降低胆固醇[17]。用高剂量T3或3，5-二碘-L-甲状腺原氨酸（T2）处理LDL-R基因敲除的高胆固醇血症的小鼠，在这些条件下，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的减少与载脂蛋白B48和载脂蛋白B11的减少相关。另外，可以观察到肝脏甘油三酯的产生增加，所使用的高剂量T2可增加心脏毒性和心脏重量。但这项研究表明，甲状腺激素除了刺激LDL-R以外，另有其他降低胆固醇的机制。

2.胆固醇流出：胆固醇逆向转运是一个复杂的过程，也就是将胆固醇转移到肝脏，转化为胆汁酸或中性类固醇。ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）是升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、增加逆胆固醇转运的关键基因，ABCA1在逆胆固醇转运过程中把胆固醇成分逆转运给HDL-C，再通过HDL-C组装后经血液循环到肝脏中代谢排除[18]。肝脏X受体（LXR）和SREBP-2可激活ABCA1的两个单独的启动子，增加ABCA-1转录。LXR反应元件（LXRE）也允许TR结合。共转染人ABCA1启动子和TRβ的表达，发现在T3存在下ABCA1启动子被抑制。此外，TR与LXR竞争结合，导致T3诱导的ABCA-1抑制和HDL水平降低。

3.胆汁酸合成：胆固醇转化为胆汁酸是维持胆固醇体内平衡所必需的。这种胆固醇清除途径由许多控制胆固醇7α-羟化酶（CYP7a1）表达的核受体调节，这也是胆汁酸合成中的限速步骤[19]。人和鼠CYP7a1受不同的核受体及其配体调节[20]。在TRβ敲除鼠中，高胆固醇饮食诱导LXR活化，刺激CYP7a1基因表达和胆汁酸合成[21]。LXR对人CYP7A1 mRNA表达水平无影响；然而，T3治疗可减少人肝细胞中的CYP7A1 mRNA、胆酸和胆汁酸的合成。尽管LXR在人CYP7A1表达中没有作用，但PPARα和肝细胞核因子（HNF）4α都紧邻甲状腺激素反应元件（TRE），研究表明PPARα可抑制HNF4α活性，使CYP7A1水平降低，也就是HNF4α正调节CYP7A1基因表达。

4.脂肪酸代谢：甲状腺激素既刺激脂解，又促进脂肪生成。通过测量大鼠全身脂质含量及给予T3处理后的产热情况，表明甲状腺激素诱导的脂肪生成，主要是用来平衡其所诱导的脂解造成的脂肪减少。(https://www.daowen.com)

丙二酰辅酶A在肝脏中产生，促进脂肪生成，并直接抑制肉碱棕榈酰转移酶（CPT）-Iα的作用。CPT-Iα可将长链脂肪酸酰基辅酶A转化为酰基肉碱，从胞质溶胶转移到线粒体内部基质中，促进β氧化发生。T3可诱导乙酰辅酶A羧化酶（ACC）-1的转录，使得乙酰辅酶A转变为丙二酰辅酶A。ACC-1受TR、LXR和SREBP-1的调节[22]。虽然LXR可以直接刺激ACC-1，但TR和SREBP1必须形成复合物，使得SREBP-1稳定结合到位点上。SREBP-1作用也可被PPARα激动剂增强，因其增强了SREBP-1c的活性[23]。

在甲亢动物模型中，CPT-Iα mRNA和酶活性在肝脏中表达明显增加，功能性TRE和CCAAT增强子结合蛋白（C/EBP）都是T3诱导CPT-Iα所必需的。PPARα和TRE紧密靠近CPT-Iα基因。PPARα激动剂可以在高脂肪喂养后诱导CPT-Iα mRNA并降低血清甘油三酯水平。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子（PGC-1α）增强PPARα和TR诱导的CPT-Iα表达。TRα突变小鼠模型的体内研究进一步证实了PPARα和T3信号在调节CPT-Iα中的交叉作用。另一项体内研究证明，通过用多不饱和脂肪酸处理后，这些脂肪酸诱导肝脏TRβ表达，降低血清胆固醇和血清甘油三酯；然而，在甲状腺功能低下时，多不饱和脂肪酸不能诱导TRβ，但刺激PPARα表达，导致血清胆固醇降低，但存在持续性高甘油三酯血症。

最后，脂滴进入肝细胞，被称为“脂自噬”，已被证明是T3调节的[24]。这一过程受损可导致肝脂肪变性和胰岛素抵抗的发生[25]。

5.肝脂肪变性：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生与甲状腺功能减退有关；亚临床甲状腺功能减退，仅TSH水平高于正常范围，也与NAFLD相关联，且更高的TSH与更广泛的脂肪变性相关[26]；在人肝脂肪变性的基因表达阵列研究中，与正常肝相比，在脂肪变性样品中存在T3应答基因的下调[27]；在糖尿病大鼠模型中，TRβ类似物有效减少肝脂肪变性[28]。这些研究结果表明NAFLD与受损的甲状腺激素信号相关。

成纤维细胞生长因子FGF21可刺激脂肪中的葡萄糖摄取，并通过活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）增强线粒体氧化；在肝中过表达FGF21的转基因小鼠，血浆甘油三酯水平降低，在高脂肪喂养情况下体重增加相对减少；此外，在饮食诱导的肥胖小鼠中，用FGF21处理可引起β-氧化增加，血脂水平改善和肝脏甘油三酯减少[29]。T3可调节FGF21在肝脏、脂肪组织和胰腺中表达，并以PPARα依赖性方式调节，进一步证实了甲状腺激素在肝脂肪变性中的作用[30]。