TRβ选择性配体发展的理论

在20世纪80年代和90年代，TR分子生物学和结构的新发展为甲状腺激素（TH）信号通路的选择性调节提出了新的可能性。一个重大的突破是TRα和TRβ的克隆与实现，这两个密切相关的TR具有不同的组织分布和生物学功能（表60-1）。对甲状腺激素抵抗患者的第一个基因组研究显示循环TH水平显著升高，心率升高，这与TRβ的突变相关。研究结果表明：①TRβ通过HPT轴调节对TH合成的反馈抑制[41]。②TRα介导TH过量对心率的影响。之后，在小鼠中引入TRα和TRβ突变，研究提示TRβ在调节血清胆固醇水平、代谢速率和HPT轴抑制中起主要作用，因此提出了TRβ选择性配体将可能降低血清胆固醇而不升高心率的理论。

表60-1　不同TR的组织分布和生物学功能(https://www.daowen.com)

两种TR亚型通过激活棕色脂肪组织，在基础代谢率和产热调节等方面共同发挥作用。对于棕色脂肪的激活，TRα是肾上腺素能信号传导所必需的，TRβ则直接诱导线粒体UCP1的转录、线粒体质子梯度的能量消耗来产热[42]。尽管TRα在代谢率的调节中起主要作用，但是在TRα敲除小鼠研究中发现，给予T3处理后可引起代谢率和体温的增加。因此，TRβ选择性类似物可能诱导基础代谢率小的增加，而对心脏没有显著影响。