STRM发展历程
1.STRM和TRβ选择性STRM ：选择性甲状腺激素受体调节剂（STRM）开发最初，是着眼于TRβ选择性配体的识别。TRα和TRβ配体结合结构域（LBDs）的结构分析表明这可能很困难，TR的LBDs是高度同源的。
经过充分合理设计后，既降低胆固醇，又对心脏影响较少的TH类似物在20世纪80年代中期被开发出来。据报道L-94901是与肝TRs强结合，但与心脏TRs弱结合，而Ciba-Geigy化合物CGS 23425被证实是弱TRβ选择性的。这两种化合物既降低血清胆固醇而又对心脏没有有害影响。此外，还发现CGS 23425降低总血清胆固醇和LDL-C，并增加载脂蛋白A1的合成，高密度脂蛋白的主要蛋白质组分。罕见的天然形式的活性TH，如3，5，3'-三碘甲状腺原氨酸（Triac），也显示弱TRβ选择性，可以降低胆固醇，减少对心率的影响。
由于未公开的原因，早期的合成配体被中断，但是它们却证实了选择性TR调节是可能实现的。配体设计的更新使得出现了多种设计的TRβ选择性调节剂，包括合成的GC-1（5～10倍选择性）、GC-1衍生物——GC-24（100倍选择性）、KB141（14倍选择性）[43]和KB2115（TRβ选择性未公开）[44]。
2.TRα选择性STRM和拮抗剂：Scanlan等发现在培养的细胞和青蛙模型中CO-23具有TRα选择性作用[45-46]。CO-23不优先结合TRα，表明亚型选择性是受体激活的未知过程中所产生的差异效应导致，而不是通过改善TRα亚型亲和力。该研究组还基于所谓的延伸假说生产TR拮抗剂——NH-3，以亚微摩尔亲和力结合TR，来阻断青蛙和啮齿动物中T3的作用。
两种类型的化合物仍保持在早期发展阶段，但其有利的部分在临床中是有帮助的[47]。比如TRα选择性激动剂可以靶向特定组织，以增加脂肪燃烧和代谢速率，而不增加心率，并且还可以用于支撑合成TRα选择性拮抗剂的研究。在甲亢的患者，因其循环中T4的长半衰期，目前治疗甲亢的方法均是缓慢起效的，对于TR拮抗剂，因其是弱TRβ选择性的，予以应用TR拮抗剂可以使甲亢的治疗快速起效。此外，TR拮抗剂也可用于减慢局部代谢和耗氧，从而减轻损伤部位的组织损伤。
3.组织选择性STRM ：STRM用于调节血脂的另一种方法是将TH类似物导向感兴趣的组织，特别是肝脏，并且避免作用在可能出现有害作用的组织上。这种方法在20世纪80年代由Ciba-Geigy开创，创造了CGH-509A，是左旋三碘甲状腺原氨酸（L-T3）与胆酸的共轭产物，以促进肝吸收。该化合物可显著降低血清胆固醇而对心率没有影响，但研究并没有继续。也有研究组生成专门针对肝脏的TR激动剂，生产了MB07811，其经历第一次肝提取和细胞色素P450的切割后，产生游离甲基膦酸MB07344，一种活性甲状腺素。MB07344在胆汁中消除，避免了肝肠再循环。负责T3细胞摄取的主要氨基酸转运蛋白——单羧酸转运蛋白-8，不能识别并有效转运MB07344，确保肝脏输入后依赖于肝脏直接靶向[48]。
4.其他甲状腺激素类似物：3，5-二碘甲状腺丙酸（DITPA）是一种羟酸TH类似物，其特点是低亲和力TR激动剂，对TRβ比对TRα略有偏好，没有明显的组织摄取偏好。DITPA最初被提出可能作为心力衰竭的治疗，因为在动物模型中发现可改善左心室功能和增加心排出量。但在人的研究中并未改善心脏事件的发生，却在24周治疗后发现血清总胆固醇和LDL-C水平降低了30%，并降低了血清甘油三酯。但DITPA耐受性非常差，只有37%初始招募的患者保持完整24周的治疗，而且DITPA还抑制HPT轴、增加骨代谢标志物等不足，此外还包括其他不良事件，包括胃肠道反应、疲劳和跌倒等。
5.STRM的临床试验：3种STRM（包括KB2115、GC-1和MB07811）进行了血脂异常的临床试验研究，对于该适应证而言，其所获得的早期结果令人印象深刻。在这些持续长达3个月的临床试验中，没有发现与TH过量相关的副作用，并且观察到了对血脂谱的明显改善。(https://www.daowen.com)
KB2115（KaroBio；Eprotirome）进展到Ⅲ期临床试验。在KB2115临床研究的初期，超重男性受试者，接受剂量不超过200μg/d为期2周，结果发现LDL-C水平降低，且没有观察到对HDL-C水平、心率或HPT轴抑制的影响。在为期12周的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究中，纳入了99名高胆固醇血症患者，以探究是否可以实现降低LDL-C的同时，又不影响心脏、骨骼、肌肉和甲状腺功能。该研究观察到LDL-C显著降低，甲状腺功能稳定，并且心脏、骨、肌肉和其他器官的生物学标志保持在正常水平。在Ⅱb期临床研究中，189名患者应用他汀类药物和100μg KB2115共同治疗12周，研究发现在他汀类药物的作用下可以获得HDL-C的降低；此外，该研究还发现甘油三酯和脂蛋白（a）的降低；T4水平略有抑制，但HPT轴作用的其他标志物没有改变；没有明显的心率或骨代谢标志物的升高。2011年，开始了一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，以评估杂合子家族性高胆固醇血症患者接受Eprotirome治疗的安全性和有效性，主要终点是HDL-C从基线到12周的降低百分比。Eprotirome的发展在2012年2月停止，在12个月的犬毒理学研究后，发现暴露于药物可导致软骨损伤，导致此临床试验和所有其他相关研究的终止。
GC-1的Ⅰ期临床试验产生类似于KB2115。GC-1（QuatRx； Sobetirome）进行了两个Ⅰ期临床试验。在随机、双盲、安慰剂对照的Sobetirome Ⅰ期研究中观察单剂量和多剂量的降脂作用。在32名受试者的单剂量研究中，与接受安慰剂的受试者相比，LDL-C水平降低高达22%（对照组2%）。在24个受试者为期2周的多剂量研究中，剂量不超过100μg/d口服，可使LDL-C水平降低达41%（安慰剂对照组5%）。Sobetirome一般耐受性良好，没有心脏异常报告。
2006年，MB07811的Ⅰa期临床试验表明，当作为单一剂量使用时是安全和良好耐受的。在14d的Ⅰb期临床试验中，56名患有轻度高胆固醇血症的受试者接受多剂量临床试验，在所有测试剂量范围内，MB07811也显示为安全且耐受性良好，范围为0.25～40mg。在MB07811治疗的受试者中其他不良事件的发生与安慰剂治疗的受试者相似。在MB07811和安慰剂治疗的患者之间没有观察到心率、心律或血压的差异。这项临床试验的结果表明MB07811降低轻度高胆固醇血症患者的LDL-c和甘油三酯水平，而不影响心率、心律或血压。
因此，所有3种STRMs在短期临床试验中降低血清LDL-C水平和其他血脂谱，而没有TH样效应所致的副作用。在人受试者中KB2115、GC-1和MB07344表现出非常相似的LDL-C降低（40%）。这也很大程度提示3种药物是一种相似的作用机制。
但是甲状腺激素类似物的命运却不尽如人意。在犬中长期（12个月）给药KB2115后，发现所有剂量下均显示出对软骨的不利影响，因此实验终止。可能是由于FDA根据先前报道的心脏副作用，到目前仍没有针对血脂异常的GC-1的Ⅱ期试验。计划的MB07344的Ⅱ期临床试验在开始之前即终止，因为开发公司Metabasis Therapeutics Inc.由Ligand Pharmaceuticals Inc.收购，并且不继续进一步的临床试验。
表60-2 STRM开发制剂一览表
