妊娠期特异的血清甲状腺相关激素参考值
1.建立方法：由于上述的妊娠对甲状腺相关激素的影响，需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值。妊娠期参考值来自下述条件的正常人群。依据美国国家临床生化学会（NACB）的标准：①妊娠妇女样本量至少120例。②排除甲状腺抗体阳性者（免疫化学发光等敏感测定方法）。③排除有甲状腺疾病个人史和家族史者。④排除可见或者可以触及的甲状腺肿。⑤排除服用药物者（雌激素类除外）[8]。通过测定上述正常妊娠妇女的TSH和FT4，选择95%可信区间，建立妊娠期参考范围，即2.5th为下限和97.5th为上限。妊娠期TSH和FT4参考范围具有妊娠期特异性。此外，不同碘营养状态、胎儿数量也会影响TSH和FT4参考范围，建议选择碘营养充足、单胎妊娠的妇女用于制定参考值。不同来源的试剂盒测定出的参考范围有49%的差异，所以，应建立方法、地区特异的妊娠期参考范围。
2.妊娠期特异TSH参考值：2011年ATA指南首次提出妊娠三期特异的TSH参考值，即T1期0.1～2.5mIU/L；T2期 0.2～3.0mIU/L；T3期0.3～3.0mIU/L。因此妊娠T1期TSH＞2.5mIU/L即成为诊断妊娠妇女亚临床甲减的切点值[9]。我国2012年制定的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（以下简称《指南》）接受了这个标准 [10]。
但是，随着《指南》的实践和推广，我国学者发现T1期TSH＞2.5mIU/L的切点值造成亚临床甲减的过度诊断。李晨嫣等对4 800例妊娠妇女研究证明，如果按照TSH＞2.5mIU/L标准，27.8%妊娠妇女被诊断为亚临床甲减。他们随访这些患者至分娩，在T2期和T3期仍然维持亚临床甲减诊断者仅有30.3%和20.3%[11]。美国学者Blatt的大样本的统计也得出相同的结论，依据这个标准，妊娠妇女的亚临床甲减高达28% [12]。Lambert-Messerlian排除TPOAb阳性建立的TSH参考值人群获得的T1期TSH上限是3.37～4.14mIU/L，T2期TSH上限是3.35～3.77mIU/L。显然，TSH＞2.5mIU/L标准造成了亚临床甲减的过度诊断 [13]。
中国学者根据我国的实践提出了合理的新诊断标准：即将T1期分为两个阶段：妊娠4～6周和妊娠7～12周。①妊娠4～6周的TSH尚未被妊娠影响，可以采用非妊娠人群的TSH参考值。②妊娠7～12周则需要建立妊娠特异的TSH参考值。根据这个标准获得的T1期各个孕龄段亚临床甲减的患病率都是4%左右（表62-2）。这个患病率是合理的 [11]。
2016年ATA修改指南时采纳了中国学者的意见，摒弃了TSH＞2.5mIU/L旧标准。新指南提出：①首选建立妊娠特异的TSH参考值。②如果没有条件建立妊娠特异的TSH参考标值，T1期可以考虑采用TSH＞4.0mIU/L切点值。这个切点值是基于足够的参考值样本，考虑到测定的方法和不同种族的人群提出。③T2期和T3期的TSH上限是3.0mIU/L[12]。ATA新指南的T1期TSH＞4.0mIU/L切点值是根据妊娠妇女T1期血清TSH下降的平均幅度提出的。张晓梅等报告的我国碘充足地区T1期妊娠妇女的血清TSH参考值是0.35～4.47mIU/L。其上限值略高于4.0mIU/L切点值[13]。这与我国国民总体TSH值升高有关。不同TSH试剂的测定结果也存在20%～30%的差异[14] （表62-3）。这些情况都说明建立地区、人群、试剂盒特异的TSH参考值的必要性。
3.妊娠期血清FT4的参考值：血清FT4和TT4是诊断妊娠期低T4血症的主要指标。血清FT4浓度仅占TT4的0.03%，血清FT3的浓度占TT3的0.3%。所以TT4测定浓度是毫微摩尔级（Naromolar），而FT4测定的浓度是皮摩尔级（Picomolar）。在这样相差悬殊的TT4中准确测定FT4的浓度显然是困难的。现在绝大多数单位使用的是直接类似物免疫测定方法（Immunometric Assay）。妊娠引起的TBG和白蛋白浓度的增加，打破了原来测定系统的平衡，影响了FT4测定的准确性。该方法测得的FT4值低于实际值。所以一些学者提出采用超滤或者平衡透析分离TT4和FT4，再用液相层析或者质谱法（LC/MS/MS）测定FT4[15]。但是这种建议目前无法实现。因为这个方法设备复杂，成本昂贵，操作耗时。2016年指南仍然推荐免疫法测定FT4。
FT4一般的变化规律是妊娠早期由于hCG的作用升高，可以高于非妊娠妇女参考范围上限。妊娠中期和妊娠晚期FT4逐渐下降，与非妊娠妇女参考范围下限相比，妊娠中期FT4下限下降约13%，妊娠晚期下限下降约21%。(https://www.daowen.com)
2011年ATA指南提出的低T4血症的标准是：①血清FT4低于妊娠特异参考值的第5或者第10个百分位点。②血清TSH正常[8]。2016年ATA指南提出的低T4血症诊断标准做了修订。即：①血清FT4低于妊娠特异参考值的第5或者第2.5个百分位点。删去了低于第10个百分位点的标准。②血清TSH正常[13]。新指南依然认可免疫法测定FT4的结果。
4.妊娠期血清TT4的参考值：鉴于对FT4测定准确性的质疑，2016年ATA指南提出：TT4可以用于T1期的低T4血症的诊断。TT4测定在妊娠期间受到TBG增加的影响。为了排除TBG的干扰，新指南提出下述的矫正TT4参考值下限的方法：①妊娠7周以前可以采用非妊娠人群的参考值。②超过妊娠7周，每增加1周，TT4的参考值升高5%，直至妊娠第16周（第10个孕周增加50%）。然后这个参考值保持至分娩。例如一位妊娠11周的孕妇的TT4下限是非妊娠TT4下限乘以120%。低于这个下限可以诊断为低T4血症[13]。但是上述的计算方法尚无临床研究的验证。TT4与妊娠结果和后代神经智力发育的研究尚无报告。
5.碘摄入量对妊娠期甲功的影响：妊娠期的碘摄入量直接影响甲功和甲状腺免疫状态。中国学者史晓光等对7 190例碘充足地区妊娠妇女T1期的调查显示，妊娠妇女的碘摄入量的最佳范围是150～249μg/L。高于这个范围可以导致亚临床甲减和低T4血症患病率显著增加。低于这个范围（＜100μg/L）可以致TPOAb和TgAb的阳性率显著增加。
表62-2 中国学者提出的妊娠妇女亚临床甲减的诊断标准[11]
表62-3 不同试剂测定妊娠期特异的TSH和FT4的参考值[14]
