循证医学证据

1.不良妊娠结局：妊娠期亚临床甲减增加不良妊娠结局发生的危险，但结果并不一致，这可能与不同研究采用的TSH上限切点值不同、是否考虑TPOAb状态等因素有关。Casey等[22]一项回顾性研究筛查了17 298名妊娠20周前的妇女甲状腺功能，对血清TSH＞3.0mIU/L的妇女测定FT4，然后将筛查的妇女分为亚临床甲减组（n=404，FT4正常，TSH＞2.74～5.09mIU/L，其中50名TSH＞10mIU/L）和正常组（n=15 689，TSH在5%～95%百分位点），与正常妊娠妇女相比，亚临床甲减组胎盘早剥的危险性升高了3倍（RR=3.0，95%CI：1.1～8.2），早产的危险性明显升高（RR=1.8，95%CI：1.1～2.9），未经治疗的SCH妊娠妇女的不良妊娠结局风险升高2～3倍。Benhadi等[23]进行的病例对照研究，分析了2 497名荷兰孕妇的流产原因，发现高TSH水平增加了流产的风险。Ashoor等[24]最近报告，由于流产或死胎而终止妊娠的202名孕妇于妊娠第11～13周时TSH和FT4水平，与4 318名正常孕妇进行比较，血清TSH水平高于97.5百分位点的比例显著增高，FT4水平低于2.5百分位点的比例也显著增高。Cleary- Goldman等[25]的研究却没有发现妊娠妇女SCH与流产和早产等妊娠不良结局相关。Wang等[26]观察756例妊娠＜12周妇女的妊娠并发症，发现TSH＞2.5mIU/L组流产的发生率是15.48%，显著高于TSH正常孕妇组（8.86%）（P=0.03）。Liu等[27]对3 315例妊娠4～8周妇女的研究发现，TSH 2.5～5.22mIU/L和TSH＞5.22mIU/L的流产危险分别为1.62和3.40。并且TPOAb阳性进一步增加TSH＞2.5mIU/L时发生流产的风险。一项Meta分析结果显示，妊娠早期无论TSH＞2.5mU/L还是参考范围上限的SCH，流产风险均升高，如果伴有甲状腺自身抗体阳性，进一步增加流产风险[28]。另一项Meta分析结果显示，即使纳入的各项研究采用的TSH参考范围不同，SCH也增加了不良妊娠结局（如流产、胎盘早剥、子痫前期、胎膜早破、新生儿死亡）的发生风险[29]。但是，有研究并未发现妊娠期高血压疾病、低出生体重儿（出生体重＜4 000g）等与TSH水平升高的相关性[29]。美国哥伦比亚大学一项前瞻性研究[25]在妊娠早期和妊娠中期检测了10 990名妇女的甲状腺激素和抗体，观察这些指标与产科并发症和胎儿的关系，研究未发现亚临床甲减与产科并发症有关。Mannisto等[30]分析了5 805名孕妇妊娠12周时甲状腺功能检测结果，没有发现对围产期死亡率的影响。最近一项荟萃分析显示，31项类似研究中28项研究支持亚临床甲减可增加不良妊娠结局发生的风险[31]。总之，亚临床甲减对妊娠结果的影响以负面结果占优势，所以ATA推荐对亚临床甲减予以干预。

一项RCT研究对63例妊娠9周TSH＞2.5 mIU/L伴TPOAb阳性妇女给予L-T4干预，减少了不良妊娠结局[32]。一项Meta分析提示，给予SCH妊娠妇女L-T4干预治疗，可以减少流产发生风险约50%[28]。尽管SCH妊娠妇女可从治疗中获益，特别是合并有TPOAb阳性者，使用L-T4可以降低其流产率。因此，SCH妊娠妇女（合并或不合并TPOAb阳性）可以进行L-T4治疗。建议所有TSH升高的妊娠妇女应该评估TPOAb水平，是否给予L-T4干预根据TSH升高程度和TPOAb水平而定。(https://www.daowen.com)

2.对胎儿神经发育的影响：妊娠期亚临床甲减对胎儿神经智力发育的影响尚不明确。Haddow等[3]分析了25 216例妇女妊娠17周时的甲状腺功能，发现了62例甲减妊娠妇女（TSH水平＞第99.7百分位数或TSH水平在第98百分位数～99.6百分位数同时伴有低T4血症），将其子代和与之匹配的124例甲状腺功能正常母亲的子代相比，未经完全治疗的甲减或SCH妊娠妇女其子代在7～9岁时的智力评分降低7分，运动、语言和注意力发育迟缓。中国的一项回顾性研究获得了相同的结果，筛查1 268例妊娠16～20周妇女的血清，获得单纯SCH（FT4、TPOAb正常）妇女18例、正常孕妇140例，其后代在出生后25～30个月的智力发育指数（MDI）和精神运动发育指数（PDI）较正常对照组分别减低8.87分和9.98分，差异有统计学意义[33]。进一步分析发现，TSH ≥3.93mIU/L（妊娠期特异性参考范围上限）的妇女子代的MDI和PDI显著减低，而2.5mIU/L≤ TSH ＜3.93mIU/L妇女子代的上述评分与正常对照组比较差异无统计学意义，提示妊娠妇女TSH升高的程度与其子代智力发育损伤相关，TSH超过妊娠期特异性参考范围上限可能影响子代MDI和PDI，他们提出孕妇TSH异常的切点值应当为妊娠特异参考范围的上限（3.93mIU/L），而不应当是2.5mIU/L[34]。

产前甲状腺疾病筛查和干预对照研究（CATS）是英国和意大利的联合前瞻性RCT研究。对390例妊娠SCH，在平均13周左右启动L-T4（150μg/d）干预，对照组（N=404）未治疗。评估后代3岁时的IQ，结果显示筛查和干预轻度甲减并未改善后代3岁时的认知功能[35]。CATS研究得到的阴性结果可能与以下几个原因有关：①妊娠13周启动干预时间较晚。②妊娠期SCH程度较轻。③IQ的测试指标过于简单。④L-T4剂量偏大。另一项大型多中心RCT研究将SCH患者随机分为L-T4治疗组及安慰剂对照组，平均起始治疗时间约为妊娠17周。研究也发现，是否接受L-T4治疗对后代5岁时的IQ无明显影响[36]。该研究干预起始时间更晚可能与阴性结果有关。

国内一项小规模的研究提示，妊娠＜7周的23例单纯亚临床甲减（TPOAb阴性，FT4正常）妇女给予L-T4前瞻干预，后代14～30个月龄的MDI和PDI与正常妊娠时对照组差异无统计学意义[37]。一项动物研究表明，L-T4治疗的关键期可能在妊娠早期[38]。也有报道妊娠期高甲状腺素血症会影响后代6岁时的IQ和脑灰质及皮层体积，提示L-T4过度治疗妊娠期SCH可能存在一定的风险[39]。