四、治疗
1.手术治疗
手术治疗是公认的治疗肺癌的首选方法。到目前为止，根治性切除是唯一有可能达到治愈效果的治疗手段。
（1）手术适应证：①临床分期为Ⅰ、Ⅱ及ⅢA期的非小细胞肺癌。T分级最高T3，肿瘤仅侵及膈肌、胸壁、胸膜、心包等。淋巴结分期上线为N2，同侧纵隔淋巴结转移。M0，尚无远处转移。②小细胞肺癌要求严格，手术仅限于Ⅰ、Ⅱ期患者，小细胞肺癌术后一律行化疗。③尚无病理结果的肺内肿物，根据病史、查体及影像学结果考虑恶性可能性较大时，可建议患者行手术治疗，术中行快速冷冻病理检查，根据病理结果确定手术切除范围。④如病期较晚，对于无法控制的肺内并发症，如高热、咯血等危急情况，保守治疗效果不佳，为减轻症状，改善患者状态，也可考虑行姑息性手术。
（2）手术禁忌证：超出以上适应证的情况即为手术禁忌证。此外，还包括以下情况：①患者存在较严重合并症，如肺部严重感染、肺气肿、通换气障碍等严重影响呼吸功能。②心力衰竭影响循环功能。③3个月内的心绞痛发作史或心肌梗死病史，3个月内的脑血管意外等。
（3）手术原则：①Ⅰ期、Ⅱ期、部分选择的ⅢA期患者，行标准肺癌根治术，即肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫，累及局部者行局部扩大切除；部分Ⅰ期患者若心肺功能差、高龄，可行楔形切除或肺段切除。②磨玻璃样病变（GGO）、原位腺癌无浸润，大楔形切除或肺段切除+前哨淋巴结采样，若淋巴结转移阳性，行标准肺癌根治术。
（4）手术方式：①对于早期周围型非小细胞肺癌，全胸腔镜肺叶切除术为首选手术方式。随着器械及手术技术的发展，全胸腔镜肺叶切除术治疗周围型非小细胞肺癌可达到传统开胸肺叶切除术同样的治疗效果。同时，全胸腔镜肺叶切除术在患者术后疼痛、引流管带管时间、术后住院时间、术后并发症出现等方面较传统手术有着极大的优势。因此，全胸腔镜肺叶切除术是目前肺癌根治术的主流选择。但是，胸腔镜下手术器械费用高昂，也给患者带来了一定的经济负担。②对于中央型肺癌，目前仍以传统开胸手术为主，一般情况下，单纯肺叶切除及纵隔淋巴结廓清即可以达到根治性手术目的。如果肿瘤包绕血管或肿瘤于气管管腔内生长侵及中间段支气管或邻近肺叶气管开口，则需行全肺切除术或袖式肺叶切除术。但是，全肺切除术对于患者基础肺功能要求较高，对患者术后生活质量有较大影响；袖式肺叶切除术需手工吻合支气管，因此术后出现并发症的可能性更大，手术风险更高。
2.辅助治疗
（1）术前、术中、术后辅助放疗：①术前放疗。其目的在于：清除手术区域外的病变，如纵隔转移淋巴结；减小肿瘤体积，以及与相邻结构组织间的浸润，增加可供解剖的组织平面；削弱肿瘤细胞的活力，减少肿瘤种植和远处转移的可能。术前中等剂量的放疗并不增加手术操作之难度和组织愈合的过程。但是，大剂量放疗可能造成广泛纤维化，使解剖难度加大，与愈合有关的并发症也增加。②术中放疗。将医用放射性核素125I、222Rn置入开胸探查不能切除的肿瘤中，取得了满意疗效。这两种放射性核素比较，125I的肿物消失率与局部控制率均优于222Rn。③术后放疗。对于非小细胞肺癌切除术后加用放疗，不同分期疗效不同。对于早期患者，术后放疗对患者生存率有害无益；而对于无法完全手术患者，或术后短时间内出现纵隔淋巴结或肺内孤立复发病灶者，术后放疗可获得较好收益。
（2）术前、术后辅助化疗：①术前辅助化疗。术前应用新辅助化疗可对原本无法手术或手术难度大的肿瘤降低分期，增加患者手术机会。同时，化疗后加用手术清除残存病变的综合治疗可获得较高的生存率。目前，新辅助化疗广泛开展，并取得了良好效果。对于同期别患者，术前应用新辅助化疗与单纯手术治疗病例相比较，生存率有极大的提高。目前，新辅助化疗多为2～3周期，增加化疗周期将增加手术并发症和手术风险，并且只有术前应用新辅助化疗获得TNM降期的患者才能从化疗中获益。②术后化疗。术后含铂类方案化疗一般在术后4～8周后进行，4～6周期化疗可改善完全切除的非小细胞肺癌病例5年生存率，但是仍有部分患者在化疗中无法获得收益。同时，较大的药物不良反应也影响术后化疗患者的生存质量。
（3）经气管化疗药物灌注或经支气管动脉化疗药物灌注：对于中央型肺癌患者，如肿物侵及相邻肺叶气管或隆突，可经气管灌注化疗药物，使化疗药物直接作用于肿瘤细胞，完成对肿瘤细胞的杀伤作用。如果肿瘤包绕血管，也可经支气管动脉进行化疗药物灌注，使药物通过肿瘤滋养血管直接进入肿瘤组织，作用于肿瘤细胞，使肿瘤细胞凋亡。灌注药物可较好控制病情发展，对于缩小肿瘤组织有较好效果，给更多患者带来手术机会。
3.靶向治疗
（1）表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：40%～80%的非小细胞肺癌表达EGFR，一旦与适宜配体结合，EGFR的酪氨酸激酶末端就会发生磷酸化，激活多条下游途径，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进血管生成。因此，EGFR是非小细胞肺癌治疗的重要靶点之一。EGFR抑制剂分为小分子酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼）和膜外区单克隆抗体（西妥昔单抗）。
（2）血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂：VEGF是影响新生血管生成的重要因素，很多实体瘤都能分泌VEGF。因此，VEGF是抑制肿瘤生长和远处转移的药物作用靶点。VEGF抑制剂分为单克隆抗体（贝伐单抗）和酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼）。(https://www.daowen.com)
（3）蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib）：在细胞增殖、分化、凋亡和血管生成过程中，泛素-蛋白酶体途径有重要的调节作用。蛋白酶体抑制剂能影响多条代谢途径和调定点，从而导致恶性细胞的凋亡。
（4）蓓萨罗丁（bexarotene）：维A酸类似物，竞争性与维A酸X受体（RXR）结合，调节细胞增殖、发育、分化。
（5）曲妥珠单抗：一种人源化抗HER-2/neu单克隆抗体，与肿瘤细胞的HER-2/neu高度特异性结合，抑制肿瘤细胞生长，并诱导体内自然杀伤细胞的活性。
目前，靶向药物控制或与一线、二线、三线等化疗方案序贯治疗的应用广泛。在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中提出，将吉非替尼作为EGFR基因突变的非小细胞肺癌治疗的一线用药。
4.肺癌的分期治疗模式
（1）Ⅰ期：①首选手术治疗，标准肺癌根治术；若心肺功能差或高龄，可行肺大楔形切除或肺段切除（要求肺切缘距肿瘤＞2cm）+淋巴结廓清。②无法耐受手术或不愿手术者，可行单独放疗。③完全性切除的ⅠA期肺癌，术后不行辅助放疗或化疗；对于ⅠB期肺癌，术后观察，高危者辅助化疗。
（2）Ⅱ期：①首选手术治疗，标准肺癌根治术+术后化疗。②T3患者，行肺癌扩大根治术+术后化疗；肺尖（Pancoast）肿瘤，术前同步放化疗+手术。③无N转移的ⅡA期（T2b），术后观察或高危者行化疗；有N转移的ⅡA期，术后化疗。
（3）ⅢA期：①T3N1，手术+辅助化疗。②T1～3N2，新辅助放/化疗+手术+术后辅助放/化疗。③T4N1～0，术前同期放化疗+手术+术后辅助化疗。④不可手术者，根治性放化疗。
（4）ⅢB期：根治性同期放化疗。
（5）Ⅳ期：①化疗为主的治疗，目的为延长生命，提高生活质量。②EGFR基因突变者，EGFR-TKI一线。③一般情况较差的患者，不主张化疗，仅给予支持治疗。④单发转移灶（脑或肾上腺）而肺部病变为可切除的非小细胞肺癌患者，脑或肾上腺病变可手术切除，肺部原发病变按分期治疗原则进行。原发性非小细胞肺癌行肺切除术后发现孤立性脑转移者，且无其他手术禁忌证，开颅切除脑转移瘤；肺原发癌和孤立脑转移瘤同期发现，且两处均可彻底切除，先切除脑转移瘤，短期内再切除原发肿瘤。
5.肺癌治疗新靶点的研究进展
（1）骨桥蛋白：骨桥蛋白带负电荷，属于分泌型磷酸化糖蛋白，是重要的非胶原分泌蛋白质。骨桥蛋白在机体多个器官、组织表达。骨桥蛋白可激发细胞间的黏附；增加细胞外基质的交流；促进免疫细胞、骨细胞、肿瘤细胞的迁移，抑制活性氧和一氧化氮（NO）的产生而减少细胞的凋亡；刺激B细胞产生免疫球蛋白；诱导黏着斑激酶和桩蛋白磷酸化位点的改变，激活磷脂酰肌醇激酶活性来改变细胞内钙离子水平；影响组织矿物化；促进磷酸钙在骨的沉淀。①骨桥蛋白促进肺癌血管生成。血管生成是肺癌细胞增殖和转移所需的一个重要环节。研究发现，在肿瘤血管生成期，骨桥蛋白明显上调，因此推测骨桥蛋白发挥促进血管生成的作用。②骨桥蛋白促进肺癌细胞转移与黏附。骨桥蛋白可直接激活尿激酶型纤溶酶原激活剂、基质金属蛋白酶等，促使正常细胞向肿瘤细胞转化，降解细胞外基质，促进肿瘤细胞转移、黏附，形成新的肿瘤病灶。③骨桥蛋白促进肺癌细胞免疫逃避。骨桥蛋白通过精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列与受体结合后，促使肿瘤细胞逃避免疫系统；同时，骨桥蛋白通过分支伪装可使肿瘤细胞逃避机体免疫系统识别。因此，骨桥蛋白可作为新的肿瘤标记物，以及判断预后的指标和潜在的生物治疗靶点。
（2）生存素（survivin）：肺癌组织生存素高表达，阳性表达患者总生存率明显低于阴性表达患者，且阳性病例血管浸润概率明显高于阴性患者。生存素表达增强可作为非小细胞肺癌早期诊断指标。