遗传性非息肉病性结直肠癌
随着对肿瘤基因在癌肿中重要性认识的提高，人们逐渐注意到不少结直肠癌患者具有癌症家族史，但并非同一家庭中患有相同肿瘤即可冠以“遗传性”或“家族性”。家族性腺瘤性息肉病（FAP）是第一个被认识到的具有遗传性、家族性的结直肠肿瘤，而对遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的认识则经历了一个较长的过程，这一名称是到20世纪80年代后期才提出的，用以与家族性腺瘤性息肉病引起的结直肠癌相区别。HNPCC又称Lynch综合征，是一种常染色体显性遗传性疾病，其最基本的基因缺陷是错配基因的突变，其中最主要基因是hMSH2和hMLH1，这两种基因的突变占至今为止所报道HNPCC中89个种子系突变的94%，其他涉及的基因变异有hPMS1和hPMS2，以及转化生长因子（TGF）-βⅡR，但相对重要性目前都是很小的。这些基因的携带者具有极高结肠癌的危险性，估计终身外显性为85%。
1.临床表现
主要临床表现为：①早年发生结直肠癌（44岁左右）；②过多的同时性或异时性结直肠癌（在初次手术切除后10年时约有45%发生这种情况）；③常有过多的某些结肠外癌肿，如子宫内膜癌、输尿管和肾脏移行细胞癌、胃腺癌、小肠腺癌、卵巢癌、胰腺癌和胆管癌；④息肉病不是HNPCC的临床表现，HNPCC中腺瘤的发生率与普通人群完全相同；⑤HNPCC时结肠癌在组织学上具有下列特征：细胞分化差，黏液性，具有肿瘤浸润淋巴细胞及Crohn样反应。
2.诊断
1990年，HNPCC国际协作组在阿姆斯特丹（Amsterdam）就诊断标准取得了一致意见，作出下列规定：①3个或3个以上家族成员发生结直肠癌，其中1人是另2人的一级亲属；②有2代或2代以上的家族成员受罹；③有1人以上确诊时年龄＜50岁；④排除FAP。然而，按这一严格标准对HNPCC的实际流行情况进行估计会有很大出入。这反映在对HNPCC发病率的估计中认为它占全部结直肠癌的5%，而实际发病率也许高得多，原因是Amsterdam标准具有以下几个重要缺点：①没有认识到结肠外癌肿在这一综合征中的重要性；②不适用于识别新突变的患者；③在小家庭中采用这一标准显然会有困难和偏差。因此，应用Amsterdam标准来诊断和筛查HNPCC不够敏感。(https://www.daowen.com)
鉴于越来越多的医师认识到Amsterdam标准的欠缺，加拿大多伦多Mount Sinai医院提出了一个改良的Amsterdam标准，可能更为敏感。这个标准包括以下内容：①3个或3个以上家族成员患癌症，1个是结直肠癌，另2个可以是任何胃肠道、妇科（子宫内膜或卵巢）或生殖泌尿系癌；②3个患癌的家族成员中有2个为一级亲属；③除外FAP；④包括任何年龄＜35岁的结直肠癌患者，或除结直肠癌外具有多原发癌，不论其家族史。尽管对Amsterdam标准做了修改，但仍有不少显示有错配修复基因突变的HNPCC家族并不符合Amsterdam标准，目前还不知道这类家族的比例有多少。虽然目前对遗传性癌症综合征的DNA检测已很广泛，但必须注意，因为基因信息的独特敏感性，以及尚有许多关于基因结果阳性或阴性回答不出的问题，作为HNPCC的分子筛查，必须检测hMSH2、hMLH1、hMSH6、hPMS1、hPMS2、TCF-βR Ⅱ的突变，其复杂性和代价显然无法使大多数DNA诊断实验室将其列为常规检查，故许多实验室现在首先进行肿瘤DNA错配修复基因（RER）的检测，对RER（+）的病例再进一步检测hMSH2和hMLH1，而对RER（-）而家族史符合Amsterdam标准者只检测APC基因有无突变。错配修复基因的缺陷表现为微卫星结节不稳定（MSI），在年轻HNPCC患者中MSI（+）更为常见。MSI在结直肠癌的治疗中是一个重要标志，现有资料表明，MSI（+）的结直肠癌病例术后5年生存率较MSI（-）病例高；然而对辅助化疗的疗效来说，MSI（+）病例的5年生存率反而不及MSI（-）病例。MSI既是一个与预后相关的因子，又是一个判断辅助化疗敏感性的参考因子，某些癌细胞伴MSI（+）者对烷化类和钼类化合物具有明显抗药性，但对拓扑异构酶Ⅰ抑制剂开普拓（CPT-11）却属敏感。
3.处理
HNPCC的处理与散发性结直肠癌最大的不同在于除患者本身的治疗外，还必须考虑其家属的问题，应对HNPCC患者所有的一级家属进行1次结肠镜检，以后每2年复查1次，直至35岁，改为每年复查1次。对DNA检测发现的具有1个HNPCC基因突变的病例应进行较积极的监测，结肠镜检从20岁开始，每年复查1次，如果患者发生结直肠癌，建议做全结肠切除回肠直肠吻合术。因为发生同时性或异时性结肠癌的危险性很大，对已证明有HNPCC基因突变的病例，可建议做预防性结肠切除术。
对HNPCC家族中的女性家属必须做子宫内膜抽吸活检，经阴道B超扫描和血液测定CA125对卵巢癌的筛查有限。对于女性家属表现为结肠癌和已完成家族筛查者，应考虑在经腹切除结肠的同时做全子宫和双侧附件切除。