慢性肾病妊娠期妇女的用药管理
慢性肾脏病（慢性肾病）是我国常见的重大慢性疾病之一，发病率高，危害大。近年的研究显示，在育龄期女性中，合并慢性肾病的患者为0.1％～4％，处理不好将对母婴健康带来危害。加上目前我国“三孩”政策的普及，上述问题更加突显。
1.慢性肾病的定义
临床上诊断为肾小球肾炎、隐匿性肾炎、肾盂肾炎、过敏性紫癜肾炎、红斑狼疮肾炎、痛风肾、IgA肾病、肾病综合征、膜性肾病、糖尿病肾病、高血压肾病、多囊肾等，当这些疾病迁延难愈，时间超过三个月，患者尿液和相关的血液指标出现异常，肾脏病理学、影像学出现异常，或肾脏肾小球有效滤过率低于60％，都可统称为慢性肾病。慢性肾病若未能及时有效救治，导致病情恶化进展，则随病程迁延，慢性肾病患者将发展为慢性肾功能不全、肾功能衰竭，最终形成尿毒症。
2.妊娠对慢性肾病患者肾功能的影响
女性在妊娠期肾脏会发生一系列生理性变化：肾脏体积增大，肾小球和肾小管功能发生变化，肾血流量和肾小球滤过率显著增加，至妊娠中期达到高峰（增加50％以上），体内的代谢产物排出也会增加，血清肌酐、尿素氮和尿酸水平会略低于非妊娠期。慢性肾病患者妊娠存在较大风险，妊娠可引起肾脏高滤过状态、尿蛋白增多、先兆子痫和高凝状态等，诱发原有肾病的复发或加重，并危及妊娠期妇女及胎儿。
慢性肾病患者的肾功能状况、是否合并高血压及蛋白尿相较于慢性肾病其他病因对妊娠结局的影响较大。慢性肾病晚期的患者妊娠，发生不良妊娠结局的风险更大，而在慢性肾病病因中，狼疮性肾炎和糖尿病肾病等系统性疾病的影响较为显著。
3.慢性肾病患者妊娠期用药
（1）降压药：相关试验表明，妊娠期妇女血压控制目标为130/80 mmHg，140/90 mmHg以下也可以接受。需定期监测血压，避免血压过低造成胎盘灌注过低而影响胎儿生长。安全用药可以选择拉贝洛尔、硝苯地平和甲基多巴。
①拉贝洛尔（妊娠期首选用药）：FDA妊娠安全性分级为C级，推荐剂量如下。口服给药，1次50～150 mg，一日3～4次；静脉注射，初始剂量20 mg，10 min后如未有效降压则剂量加倍，最大单次剂量80 mg，直至血压控制，每日最大总剂量220 mg。
②硝苯地平：a.硝苯地平缓释片可用于备孕期及妊娠期各个阶段，尤其是妊娠中、晚期重度高血压。FDA妊娠安全性分级为C级，推荐剂量：硝苯地平缓释片10～20 mg，每12 h一次，根据血压调整剂量，最大每日总剂量60 mg。b.短效硝苯地平起效快，降压幅度大，不良反应包括心跳加快、头痛等，可用于血压严重升高时紧急降压，不推荐用于常规降压治疗。
③甲基多巴：FDA妊娠安全性分级为B级，但甲基多巴降压效果比其他降压药物弱，且有抑郁及头晕等不良反应，因而不建议作为首选药。推荐剂量：起始剂量250 mg，一日2～3次，最大每日总剂量3000 mg，每日分2～4次口服。
（2）激素或免疫抑制剂：推荐的妊娠期可安全使用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤和钙调蛋白抑制剂。
①糖皮质激素：妊娠期应根据肾病情况，尽可能减少糖皮质激素的剂量，可以选择泼尼松或泼尼松龙，在妊娠晚期促胎肺成熟时才使用含氟的糖皮质激素如地塞米松或倍他米松。约母体剂量10％的泼尼松可通过胎盘进入胎儿体内，因此泼尼松总体对胎儿是安全的，但大剂量泼尼松可能与胎膜早破相关。
②羟氯喹：羟氯喹无致畸作用。无FDA分级，澳大利亚对本药的妊娠安全性分级为D级。妊娠期停用羟氯喹，会导致妊娠期狼疮复发的风险增加，应继续或开始使用以维持肾病状况，缓解或控制肾外狼疮活动。
③硫唑嘌呤：硫唑嘌呤是妊娠期常用的维持疾病缓解药物，FDA妊娠安全性分级为D级。肾移植受者在妊娠期间给予硫唑嘌呤治疗后，新生儿先天性畸形率与一般人群无差异，也说明硫唑嘌呤无致畸作用。
④钙调蛋白抑制剂：移植受者的研究显示钙调蛋白抑制剂（如环孢素或他克莫司）不增加致畸风险，FDA妊娠安全性分级为C级，妊娠期可以安全使用。
（3）抗菌药物：当患者合并感染，需要使用抗菌药物时，常用安全药物包括青霉素、阿莫西林、克林霉素、阿奇霉素、制菌霉素等；红霉素类除了依托红霉素禁用外也是安全的；需要谨慎使用的是克拉霉素、甲硝唑、氟康唑、酮康唑；禁止使用的是四环素和强力霉素（多西环素）。
（4）其他药物：中晚期慢性肾病妊娠期妇女可能面临贫血、酸中毒、高磷血症和骨病等并发症。
妊娠期促红细胞生成素（EPO）相对缺乏，同时存在妊娠相关的炎症因子导致EPO抵抗，慢性肾病妊娠期妇女可发生严重贫血，影响胎盘和胎儿的生长。建议慢性肾病妊娠期妇女血红蛋白水平维持在100 g/L，使用EPO及口服铁剂纠正贫血是安全的。
硫酸亚铁具有补铁作用，主要用于预防和治疗缺铁性贫血。
4.用药注意事项
（1）拉贝洛尔用药后可能出现头昏、胃肠道不适、疲乏、感觉异常、哮喘加重、体位性低血压等副作用，用药期间如果坐躺后迅速起身，可能出现头晕或晕倒，因而坐躺后缓慢起身。另外拉贝洛尔可能掩盖低血糖症状，糖尿病患者在用药期间需密切监测血糖水平。
（2）糖皮质激素其他副作用与非妊娠患者相似，包括妊娠期糖尿病、体重增加、高血压、骨质疏松、白内障、感染和情绪变化的风险增加。如果长时间使用，需定期检查电解质、骨密度、尿常规、餐后2h血糖、血压等。
（3）羟氯喹可能需要几周才能发挥疗效，请严格遵医嘱用药，不要自行随意增减药物剂量。服用本药时，请与食物同服，或用牛奶送服本药。
（4）硫唑嘌呤是一种免疫调节药物，如果肝肾功能有异常，需提前告知医生，以调整用药剂量。餐后服用本药，且完整吞服药物，不要掰开或弄碎。
（5）环孢素在妊娠期使用需充分权衡利弊，若因病情确需使用，患者在妊娠32周前每4周检测1次血清浓度，之后每2周检测1次，直至分娩结束。日常早晚需固定时间服药，避免食用葡萄柚及富含钾的食物（如紫菜、大豆、蘑菇等），可能会增加环孢素的副作用。用药期间定期检查肝肾功能、血压、血脂。
（6）注意他克莫司分布容积的变化及肝脏代谢变化，自妊娠中期开始，药物剂量需逐渐增加至妊娠前的20％～25％。同时为减少药物的副作用，注意个体差异，使用最低有效剂量。
（7）硫酸亚铁对胃部有轻微刺激，可用餐时或餐后服药，避免与鸡蛋、全谷面包、麦片、奶制品、豆类、坚果等食物同服，以免影响药物疗效，对于缓释片，请完整吞服缓释片。用药后大便颜色可能变黑，这是正常现象，可放心服药。
（龚文婷 鄢家艳 甘 泉）