第二信使的概念及作用

细胞外的信号称为第一信使，细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使。第二信使学说是E.W.萨瑟兰于1965年首先提出的。他认为人体内各种含氮激素（蛋白质、多肽和氨基酸衍生物）都是通过细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）而发挥作用，首次把cAMP叫作第二信使，激素等为第一信使。已知的第二信使种类很少，但能传递多种细胞外的不同信息，调节大量不同的生理生化过程，这说明细胞内的信号通路具有明显的通用性。

第二信使至少有两个基本特性：①第一信使同其膜受体结合后，最早在细胞膜内侧或胞质中出现，是仅在细胞内部起作用的信号分子。②能启动或调节细胞内稍晚出现的反应信号应答。第二信使都是小的分子或离子。细胞内有五种最重要的第二信使：cAMP、cGMP、1，2-二酰甘油（diacylglycerol，DAG）、1，4，5-三磷酸肌醇（inosositol 1，4，5-triphosphate，IP3）和细胞内外的钙离子。第二信使在细胞信号转导中起重要作用，它能够激活级联系统中酶的活性以及非酶蛋白的活性。第二信使在细胞内的浓度受第一信使的调节，它可以瞬间升高，且能快速降低，并由此调节细胞内代谢系统的酶活性，控制细胞的生命活动，包括葡萄糖的摄取和利用、脂肪的储存和移动以及细胞产物的分泌。第二信使电控制细胞的增殖、分化和生存，并参与基因转录的调节。

部分内源性配体、受体及其第二信使见（表3-1）。

表3-1　部分内源性配体、受体及其第二信使

受体在识别相应配体并与之结合后需通过细胞内第二信使，如cAMP、Ca2、肌醇磷脂、cGMP等将获得的生物信息增强、分化、整合及传递，才能发挥其特定的生理功能或药理效应。受体蛋白经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量、亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。连续用药后药效递减是常见的现象，一般分为耐受性、不应性、快速耐受性等。由于受体原因而产生的耐受性称为受体脱敏。β肾上腺素（β-Adr）受体脱敏时不能激活腺苷酸环化酶（AC），是因为受体与G蛋白亲和力降低，或由于cAMP上升后引起磷酸二酯酶负反馈增加所致。具有酪氨酸激酶活性的受体可被细胞内吞而数目减少。这一现象称为受体数目的向下调节。受体与不可逆拮抗药结合后，其后果等于失去一部分受体，如被银环蛇咬伤中毒时，N2-ACh受体对激动药脱敏。与此相反，在连续应用拮抗药后，受体会向上调节，反应敏化。例如长期应用β-Adr受体拮抗药后，由于受体向上调节，突然停药时会出现反跳现象。