药物-受体相互作用
药物在机体内发挥作用的关键在于其在作用部位的浓度及其与生物靶点的相互作用（激动或拮抗）的能力。药物的结构决定了其理化性质，而理化性质决定了其与相应靶点的结合能力，进而直接决定了药物效应。药物通过作用于相应受体影响整个细胞信号通路，发挥对机体的作用效应，如何控制药物与相应受体的结合，是目前靶向给药研究的热点和难点。
（一）受体与药物的相互作用学说
1.占领学说
占领学说（occupation theory）是由Clark于1926年，Gaddum于1937年分别提出的。占领学说认为，受体必须与配体结合才能被激活并产生效应。效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时，则产生药物的最大效应。1954年Ariens修正了占领学说，提出了内在活性（intrinsic activity）概念，即药物与受体结合时产生效应的能力，其大小用α值表示。完全激动剂α值为1，完全拮抗剂Q值为0，部分激动刺的α值则为0～1。占领学说认为，药物与受体结合不仅需要亲和力，而且需要有内在活性才能激动受体产生效应。只有亲和力而没有内在活性的药物，虽然可以与受体结合，但不能激动受体产生效应。
2.速率学说
Paton，于1961年提出速率学说（rate theory），认为药物与受体间作用最重要的因素是药物分子与受体结合与解离的速率，即单位时间内药物分子与受体碰撞的频率。完全激动剂解离速率大，部分激动剂解离速率小，拮抗剂的解离速率最小。效应的产生是一个药物分子和受体碰撞时，产生一定量的刺激经传递而导致的，与其占有受体的数量无关。
3.二态模型学说
此学说认为受体蛋白大分子存在两种类型构象状态，即有活性的活性态R'和静息态R，两者处于动态平衡且可相互转化。药物作用后均可与R'和R两态受体结合，其选择性决定于药物与两态间的亲和力大小。激动药与R'状态的受体亲和力大，结合后可产生效应，并且促进静息态转入活性态；而拮抗药与R状态的受体亲和力大，结合后不产生效应，并且促进活性态转入静息态。当激动药与拮抗药同时进入机体后，两者发生竞争性抑制，其作用效应取决于R'-激动药复合物与R-拮抗药复合物的比例。若后者浓度较高，则激动药的作用被减弱甚至阻断。由于部分激动药对R'与R均有不同程度的亲和力，因而它既能引起较弱的激动效应，也能阻断激动药的部分药理效应。
（二）作用于受体的药物分类
根据药物与受体结合后产生的不同效应，将作用于受体的药物分为激动药和拮抗药（阻断药）两类。
1.激动药
药物与受体相互作用的首要条件是必须具有受体亲和力，而要产生药理活性则需有内在活性。激动药（agonist）是指既有受体亲和力也有内在活性的药物，能与受体特异性结合产生效应。按照内在活性大小，可将激动药分为完全激动药（full agonsit，α=1）和部分激动药（partial agonist，0﹤α﹤1）。前者具有较强的亲和力和内在活性，而后者有较强的亲和力但只有较弱的内在活性。部分激动药和R结合的亲和力不小，但内在活性有限（α﹤1），量效曲线高度（Emax）较低。与激动药同时存在，当其浓度尚未达到Emax时，其效应与激动药协同；超过此限时，则因与激动药竞争R而呈拮抗关系，此时激动药必须增大浓度方可达到其最大效能。可见部分激动药具有激动药与拮抗药双重特性。
激动药分子与受体亲和力的大小可以用pD2定量表示，在数值上是激动药解离常数的负对数。pD2越大，表明激动药时受体的亲和力越强。
2.拮抗药
拮抗药（antagonist）是指能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性（α=0）的药物，本身不产生作用，因占据受体而拮抗激动药的效应。根据拮抗药与受体结合是否可逆，可分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。竞争性拮抗药能与激动药竞争相同受体，这种结合是可逆的。因此无论拮抗药浓度或剂量多大，通过逐渐增加激动药的浓度或剂量与拮抗药竞争相同受体，最终可以夺回被拮抗药占领的受体而达到原激动药的最大效能（效应）。此时，量效曲线将逐渐平行右移，但激动药的最大效能（效应）不变。竞争性拮抗药和受体的亲和力可用pA2定量表示。当加入一定量的竞争性拮抗药，使加倍的激动药所产生的效能（效应）刚好等于未加入拮抗药时，激动药所产生的效能（效应），则取所加入拮抗药物质的量浓度的负对数为拮抗参数pA2。pA2越大，表明拮抗作用越强，与受体的亲和力也越大。
pA2还能判断激动药的性质。若两种激动药被一种拮抗药拮抗且两者pA2相近，说明这两种激动药作用于同一受体。
非竞争性拮抗药与受体的结合相对是不可逆的。它能引起受体构型的改变或难逆性的化学键、共价键的结合，从而使受体反应性下降，即使逐渐增加激动药的浓度或剂量也不能竞争性地与被占领受体结合。随着此类推抗药浓度或剂量的增加，激动药量效曲线的最大效能达到原来未加入非竞争性拮抗药时的水平，使量效曲线逐渐下移，药物的效能（效应）逐渐减小。图3-7显示了激动药和拮抗药的量效曲线。图3-8是竞争性和非竞争性拮抗作用的比较。
图3-7 竞争性拮抗药（A）、非竞争性拮抗药（B）、部分激动药（D）对激动药（虚线）量效的影响及激动药（C）对部分激动药（虚线）量效曲线的影响
图3-8 竞争性拮抗作用与非竞争性拮抗作用比较（A.量效曲线；B.双倒数曲线）
X单用激动药；Y竞争性拮抗药对激动药的拮抗作用；Z非竞争性拮抗药对激动药的拮抗作用。