肝移植相关疾病的处理
1.代谢性疾病
（1）新发糖尿病（NODM）：肝移植术后NODM的发生率为7％～31％，是移植术后受者感染、心血管疾病患病率增加的主要因素，并进一步导致移植物功能下降和受者存活率降低。NODM的诊断主要依据世界卫生组织（WHO）和美国糖尿病学会（ADA）对糖尿病的定义。NODM的发病机制尚未完全明确。危险因素包括免疫抑制药的使用、年龄、糖尿病家族史、移植前糖耐量减低、丙型肝炎病毒（HCV）感染和肥胖等。各类免疫抑制药均具有胰岛B细胞毒性，并引发胰岛素抵抗，从而导致NODM，其中以皮质甾体的作用最为明显。钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）的广泛应用大大减少了皮质甾体的用量，NODM的发病率也有所降低。但多项研究结果显示，CNI本身也具有致NODM的作用。
NODM的防治措施类似于普通糖尿病，包括糖尿病健康教育、体育锻炼、饮食控制、血糖监测、口服降糖药及胰岛素治疗等。需要注意的是，大多数NODM患者的表现接近于非胰岛素依赖型糖尿病，适于口服降糖药治疗。但口服降糖药主要通过肝代谢，因此一般仅适用于肝功能状况良好的肝移植受者。临床上更常选用胰岛素治疗，并适当配合胰岛素增敏药。针对NODM的高危受者，应考虑在保证移植术后有效抗排斥的前提下，尽早减少皮质甾体的用量，甚至不用，合理选择CNI的种类和剂量，以取得有效免疫抑制与NODM最低风险之间的平衡。另外，预防HCV感染对减少NODM的发生亦有一定的意义。
（2）高脂血症：高脂血症可见于16％～43％的受者，其中近40％以高三酰甘油为主。高脂血症会显著增加受者慢性心脑血管疾病的发病率。肝移植术后高脂血症是多因素共同作用的结果：皮质甾体具有增强食欲、促进低密度脂蛋白分泌、引发肥胖等作用，而CNI类药物可抑制胆酸分泌和胆固醇排出，致血脂升高，其中又以Cs的作用较强；其他危险因素包括术前高血脂、胆汁淤积等。研究表明，西罗莫司（SRL）具有非剂量依赖性的致高脂血症作用。肝移植术后高脂血症的首选治疗方案是饮食治疗（包括低脂饮食和禁酒）及规范的体育锻炼。若3～6个月后未见明显改善，则可选用降脂药物。多种免疫抑制药低剂量联合应用对肝移植术后高脂血症的防治具有一定的效果。
（3）高尿酸血症：高尿酸血症作为实体器官移植术后的并发症，主要见于心脏移植和肾移植，肝移植受者中亦不少见，多发生于术后17～60个月，其发病率为25.5％～47％。肝移植术后长期使用CNI类药物可引起肾功能损伤，肾清除尿酸能力下降，进而导致高尿酸血症甚至痛风。而CNI类药物引起的高尿酸血症反过来又会加重肾功能不全。肝移植术后高尿酸血症患者的治疗与非移植患者类似，多使用非甾体抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱、别嘌醇等。
（4）骨病：肝移植术后代谢性骨病主要表现为骨量丢失所致的骨质疏松。严重者导致椎骨、肋骨骨折以及股骨头坏死等，患病率为10％～60％，其中以椎骨骨折最常见。研究表明，以原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等为原发病的肝移植受者术后骨病的患病率较高，分别为43％和31％，而原发病为慢性活动性肝炎的受者中患病率仅约为5％。
肝移植术后骨量丢失可分为肝源性和免疫抑制药药源性。皮质甾体对骨骼有明确的副作用，主要表现为抑制骨形成、促进骨吸收，而对骨形成的抑制作用明显强于促进骨吸收作用，故可导致骨质疏松。肝移植术后早期皮质甾体的大量应用，被认为是术后3～6个月骨量明显丢失的重要原因。CNI类药物的广泛应用明显减少了皮质类同醇的用量。然而体外和动物实验发现，CNI亦可促进骨吸收，增加骨转换率，造成骨量丢失，而IL-2受体阻滞剂、西罗莫司（SRL）、霉酚酸酯（MMF）等无明显的骨骼副作用。术前及术后定期对肝移植受者进行骨质代谢方面的详细检查，如骨密度测定、腰椎X线摄片、骨代谢的生化指标及性激素水平检测等，有助于移植相关性骨病的预防和早期诊断。适度调整免疫抑制药方案，主要是尽量减少皮质甾体的用量和用药时间，早期撤除，甚至不用，增加正钙平衡、抑制骨吸收（主要是双磷酸盐类药物）和促进骨矿化（补充维生素D及活性产物）。
2.慢性肾功能不全（CRD）
CRD可见于10％～27％的肝移植受者，其中6％～15％最终发展为终末期肾病（ESRD）。临床肝移植术后CRD亦是多因素综合作用的结果，包括CNI类药物的长期使用，术前合并高血压、糖尿病、肝肾综合征及原发肾疾病。手术全期急慢性肾功能损害，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的感染和复发等，其中以CNI药物的肾毒作用最为明显。FK506的肾毒性具有明显的剂量依赖性，可引起肾小球微动脉过度收缩、透明变性、慢性栓塞以及细胞外基质过多合成、肾小管萎缩、间质纤维化等诸多病理学改变，最终导致肾小球滤过率明显下降。而且这种肾毒性随CNI药物的长期使用而持续存在，并得以累加。目前针对肝移植术后CRD的处理仍以预防为主，尽量减少肾毒性药物用量，控制高危因素，辅以血管活性物质。治疗上主要针对免疫抑制药方案进行调整，减少CNI类药物的用量，或者选用无肾毒性免疫抑制药替代治疗，如MMF（麦考酚酸酯，也称骁悉）和SRL在改善肾功能的同时，并不增加排斥反应及其他并发症的发生率。(https://www.daowen.com)
3.高血压、心肌缺血性疾病
近80％肝移植受者在术后的不同时期会发生高血压。晚期的血压增高主要是由于长期服用免疫抑制药所致。其作用机制包括直接作用于血管内皮，增加血管紧张素Ⅱ受体活性，引起血管收缩；使肾小球血管收缩，降低滤过率，造成水钠潴留等。
治疗措施包括非药物治疗主要有减肥、限制食盐摄入和体育锻炼等；药物治疗可调整免疫抑制药方案，停用皮质甾体，适度减少CNI类药物用量，同时可应用噻嗪类利尿药、钙通道阻滞药等，扩张血管，消除水钠潴留。多种降血压药物的联合应用对肝移植术后晚期高血压有较好疗效。
心肌缺血性疾病主要包括心绞痛和心肌梗死，是影响肝移植受者长期生存率的重要因素，并且随着存活时间的延长，心肌缺血性疾病的发病率不断增加。除了年龄、性别、吸烟等危险因素外，肝移植术后高血压、糖尿病、高脂血症的发病率增加及免疫抑制药的应用也有重要影响，其治疗原则与非移植患者相同。在给予药物治疗的同时，积极预防并严格控制心血管系统危险因素非常重要。
4.新发恶性肿瘤（DNM）
与其他器官移植一样，肝移植术后DNM的患病率有所上升。由于随访时间的不同，患病率报道不一，但基本上为5％～20％，明显高于正常人群。肝移植术后DNM主要包括皮肤癌、淋巴瘤、消化系统肿瘤、Kaposi出血性肉瘤、肺癌等，其中皮肤癌和淋巴瘤最为常见，而Kaposi出血性肉瘤和肺癌的预后较差。DNM发病机制尚未明确，可能有以下几点：①免疫监督机制受损：大量免疫抑制药的应用使免疫功能严重受损，免疫监督系统功能减退，受体清除由致癌物诱发的恶性表型细胞的能力降低。②潜在的癌基因病毒的激活作用：抗原的刺激下淋巴细胞增生失调，病毒在淋巴细胞转运过程中增生，而受者处于免疫抑制或过度免疫抑制状态，不能形成有效反馈，导致肿瘤发生。目前研究的病毒有EB病毒、CMV、Kaposi出血性肉瘤相关病毒等。③其他危险因素：高龄、吸烟、排斥反应、过量饮酒、感染等。
对于DNM的防治，关键在于严格控制各类危险因素，合理应用免疫抑制药，预防病毒及其他感染。同时坚持长期随访、严密监测、及时诊断、早期行针对性治疗。
